Дональд Г. Пайен, Бертрам Г. Катцунг

Воспалительная реакция

В воспалительном процессе традиционно выделяют три фазы: острое воспаление, иммунную реакцию и хроническое воспаление. Острое воспаление является первоначальным ответом на повреждение тканей. Оно опосредуется высвобождением аутакоидов и обычно проявляется до развития иммунной реакции. Некоторые из аутакоидов приведены в табл. 35-1. Иммунный ответ возникает тогда, когда иммунологически компетентные клетки активируются в присутствии чужеродных организмов или антигенов, высвобождаемых во время острого или хронического воспаления. Исход иммунного ответа может быть благоприятным для больного, например, когда он заканчивается фагоцитозом или нейтрализацией чужеродного организма, и неблагоприятным, если он приводит к хроническому воспалению без устранения причины повреждающего процесса. При хроническом воспалении высвобождается целый ряд специфических медиаторов, которые не являются ведущими в развитии острого воспаления. Некоторые из этих факторов приведены в табл. 35-2. Одно из наиболее важных состояний с участием этих медиаторов - ревматоидный артрит, при котором хроническое воспаление вызывает боль и деструкцию кости и хряща, что может привести к тяжелой инвалидности и возникновению системных изменений, которые сокращают продолжительность жизни.

Повреждение клеток при воспалении затрагивает клеточные мембраны, и лейкоциты высвобождают лизосомальные ферменты. Далее из предшественников образуется арахидоновая кислота и синтезируются различные эйкозаноиды (глава 18).

Простагландины действуют на кровеносные сосуды, нервные окончания и на клетки, участвующие в воспалении. Лейкотриены дают значительный хемотаксический эффект на эозинофилы, нейтрофилы и макрофаги, вызывая бронхоспазм и повы-

ТАБЛ ИЦА 35-1. Некоторые медиаторы острого воспаления и их эффекты

Медиатор

Вазодилатация

Сосудистая проницаемость

Хемотаксис

Боль

Гистамин

+ +

ттт

Серотонин

+/-

т

Брадикинин

+ + +

т

+++

Простагландины

+ + +

т

+ + +

+

Лейкотриены

-

ттт

+ + +

-

ТАБЛИЦА 35-2. Некоторые медиаторы хронического воспаления, например воспаления при ревматоидном артрите

Медиатор

Источник

Основные эффекты

Интерлей-

Макрофаги,

Активация лимфоци-

кины 1,2 и 3

Т-лимфоциты

тов, продукция про-стагландина

GM-CSF'

Т-лимфоциты, эндотелиальные клетки, фибробласты

Активация макрофагов и гранулоцитов

TNF-a2

Макрофаги

Продукция проста-гландинов

Интерфероны

Макрофаги, эндотелиальные клетки, Т-лимфоциты

Множество

PDGF.

Макрофаги, эндотелиальные клетки, фибробласты, тромбоциты

Хемотаксис фибробластов, пролиферация

1 Фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов-макрофа гов.

2 а-Фактор некроза опухолей.

3 Фактор роста, продуцируемый тромбоцитами.

шая проницаемость сосудов. Недавно полученные сведения о том, что циклооксигеназа (СОХ II), которая отвечает за продукцию простагландинов клетками, участвующими в воспалении, не идентична циклооксигеназе большинства других клеток организма (СОХ I). Селективный блокатор изофермента СОХ II был бы оптимальным средством лечения воспаления, так как он не оказывал бы действия на другие функции простагландинов. Предполагается, что кортикостероиды являются именно такими селективными блокаторами.

При повреждении тканей высвобождаются также кинины, нейропептиды, гистамин, компоненты комплемента, цитокины и другие продукты лейкоцитов и тромбоцитов. Возбуждение мембран нейтрофилов вызывает образование свободных радикалов кислорода. Путем восстановления молекулярного кислорода образуется супероксид-анион, который может стимулировать продукцию других реактивных молекул, например перекиси водорода и гидроксильных радикалов. Их взаимодействие с арахидоновой кислотой приводит к образованию хемотаксических веществ, усиливая таким образом воспалительный процесс.

Терапевтические стратегии

Лечение больных с воспалением преследует две основные цели: во-первых, уменьшение боли, которая часто является главным симптомом и основной жалобой пациента; во-вторых, замедление и, в теории, прекращение повреждающего процесса. Угнетение воспаления противовоспалительными средствами часто снимает боль на длительный период. Более того, большинство неопиоидных аналгетиков (аспирин и т. д.) также дают противовоспалительные эффекты и показаны как при остром, так и при хроническом воспалении.

Сильный противовоспалительный эффект дают глюкокортикоиды. На первых порах глюкокортикоидную терапию считали долгожданным эффективным методом лечения ревматоидного артрита. К сожалению, токсичность, связанная с хроническим применением стероидов, ограничивает их ис--пользование случаями обострения заболеваний суставов. Поэтому при лечении больных, страдающих ревматоидным артритом, главную роль играют псстероидные противовоспалительные средства.

Другая важная группа противовоспалительных средств называется антиревматическими препаратами медленного действия или препаратами, изменяющими течение заболевания. О механизмах их действия известно очень мало. К сожалению, они гораздо более токсичны, чем нестероидные противовоспалительные средства (НПВС).

I. Нестероидные

противовоспалительные

средства

Салицилаты и другие препараты для лечения ревматического поражения способны подавлять симптомы и признаки воспаления. Часть этих лекарств обладает дополнительно жаропонижающим и аналгетическим свойствами, но именно противовоспалительный эффект делает их незаменимыми в терапии заболеваний, при которых сила болевых ощущений зависит от интенсивности воспаления.

Некоторые из новых НПВС (индометацин, фенил-бутазон и кеторолак) применяются по специальным показаниям. Они рассматриваются отдельно.

Аспирин

и другие салицилаты

Аспирин и все, кроме одного, новые НПВС (ибу-профен, напроксен и пр.) химически схожи в том, что являются слабыми органическими кислотами. Исключение составляет набуметон, который представляет собой кетон и является предшественником активного препарата с кислотными свойствами. Все эти средства подавляют синтез простагландинов. Они также могут снижать продукцию свободных радикалов и супероксида и взаимодействовать с аденилатциклазой с последующим изменением внутриклеточной концентрации цАМФ. Хотя эти препараты эффективно ингибируют воспалительный процесс, нет данных о том, что они (в отличие, например, от метотрексата и пеницилламина) влияют на течение артрита. Длительная история применения аспирина и возможность получения его без рецепта делают его менее “модным”, чем более новые препараты. Однако вследствие своей низкой цены и подтвержденной временем безопасности аспирин остается главным препаратом выбора при лечении большинства суставных и скелетномышечных заболеваний. Аспирин является стандартом, с которым сравниваются все противовоспалительные средства (табл. 35-3), и о нем не следует забывать, если только у больного нет специфических противопоказаний для его применения или другое НПВС имеет какое-либо очевидное преимущество.

Историческая справка

Одним из самых старинных средств для снятия боли и жара является хинин из коры хинного дерева. В течение многих лет в народной медицине по тем же показаниям использовали кору ивы. В 1763 г. Эдмунд Стоун в письме президенту Королевского Общества описал свой успех в лечении лихорадки порошком коры ивы. Он отметил, что его горький вкус напоминает вкус коры хинного дерева, из которой получают хинин. Активный ингредиент коры ивы, салицин, образующий после гидролиза салициловую кислоту, был позже най-

ТАБЛИЦА 35-3. Свойства аспирина и некоторых более новых нестероидных противовоспалительных средств

Препарат Период Выде- Рекомендуемые полу- ление в противовоспали-выве- неизме- тельные дозы дения ненном в сутки

(часы) виде с мочой

(%)

Аспирин

0.25

< 2

1200-1500 мг 3 раза

Салицилат«

2-19

2-30

Сноска 2

Апазон

15

62

600 мг 2 раза

Диклофенак

1.1

< 1

50-75 мг 4 раза

Дифлунизал

13

3-9

500 мг 2 раза

Этодолак

6.5

< 1

200-300 мг 4 раза

Фенопрофен

2.5

30

600 мг 4 раза

Флюрбипро-

3.8

< 1

300 мг 3 раза

фен

Ибупрофен

2

< 15

600 мг 4 раза

Индометацин

4-5

16

50-70 мг 3 раза

Кетопрофен

1.8

< 1

70 мг 3 раза

Кеторолак

4-10

58

10 мг 4 раза«

Меклофенамат

3

2-4

100 мг 4 раза

Набуметон«

26

1

1000-2000 мг 1 раз5

Напроксен

14

< 1

375 мг 2 раза

Оксапрозин

58

1-4

1200-1800 мг i раз«

Фенилбутазон®

68

1-3

100 мг4раза

Пироксикам

57

4-10

20 мг i раз5

Сулиндак

8

7

200 мг 2 раза

Толметин

1

7

400 мг 4 раза

1 Основной противовоспалительный метаболит аспирина.

2 Салицилат обычно назначают в форме аспирина.

3 Рекомендуется только для лечения острой (например, хирургической) боли.

* Набуметон - предшественник активного вещества; период полувыведения и показатель выведения с мочой даны для его активного метаболита.

5 Единичная ежедневная доза достаточна в связи с длительным периодом полувыведения вещества.

6 Фенилбутазон не рекомендован для хронического использования; указанная доза применяется при остром приступе подагрического артрита и не должна назначаться дольше одной недели; она может предшествовать единичной насыщающей дозе 400 мг.

ден и в других естественных источниках. Ацетилсалициловая кислота была синтезирована в 1853 г., но препарат не применяли до 1899 г., когда стало известно, что он эффективен при артрите и хорошо переносится. Тогда и появилось название “аспирин”, от немецкого, acetylspirsaure (Spirea - родовое название ивы, и Saure - кислота по-немецки). Аспирин вследствие его большей эффективности и дешевизны быстро вытеснил другие использовавшиеся тогда естественные продукты и последние 90 лет остается наиболее широко применяемым препаратом.

Химические свойства и фармакокинетика

Салициловая кислота - это простая органическая кислота с рКа3.0. Аспирин (ацетилсалициловая кислота - АСК) имеет рКа 3.5 (табл. 1-2). Он на 50 % сильнее, чем натрия салицилат, который вызывает меньшее раздражение слизистой оболочки желудка.

Салицилаты (рис. 35-1) быстро всасываются в желудке и верхней части тонкого кишечника, пиковая концентрация лекарства в крови достигается в течение 1 -2 часов. Кислая среда желудка способствует сохранению большей части салицилатов в неионизированной форме, что повышает всасывание. Однако когда большое количество салицилата накапливается в клетках слизистой оболочки, препарат может повреждать слизистый барьер. Если pH желудка повышают с помощью подходящего буфера до 3.5 или выше, то раздражения слизистой оболочки почти не происходит.

Аспирин всасывается в неизмененном виде и гидролизуется до уксусной кислоты и салицилатов эстеразами тканей и крови. Салицилаты связываются с альбуминами, но с повышением концентрации салицилатов в сыворотке большая их часть остается в несвязанной форме, доступной для тканей. Потребляемые или полученные гидролизом аспирина салицилаты могут выводиться в неизмененной форме, но большинство из них превращается в водорастворимые конъюгаты, которые быстро выводятся почками (рис. 35-1). При насыщении этого пути выведения даже небольшое повышение дозы аспирина приводит к значительному возрастанию его концентрации в крови. Ощелачивание мочи увеличивает скорость выведения свободного салици-лата. При использовании малых доз (600 мг) аспи рина выведение соответствует правилам кинетики первого порядка, а период полувыведения равен 35 часам. При более высоких дозах преобладает кинетика нулевого порядка: при приеме в противовоспалительной дозе (> А г/день) период полувыведения препарата возрастает до 15 часов и более. Этот эффект возникает примерно через неделю терапии и связан с насыщением ферментов печени, которые катализируют образование метаболитов салицилата: салицилфенилглюкуронидов и салицилуровой кислоты.

Фармакодинамика

A. Механизм действия. Эффективность аспирина в основном связана с его способностью подавлять биосинтез простагландинов (глава 18). Она основана на необратимой блокаде фермента циклооксигеназы (простагландинсинтазы), который катализирует превращение арахидоновой кислоты в эндоперекиси. В определенных дозах препарат снижает образование как простагландинов, так и тром-боксана А2, но не ленкотриенов (рис. 35-2). Не существует данных о том, что аспирин является селективным ингибитором СОХ II. Большая часть противовоспалительной дозы аспирина быстро де-ацетилируется с образованием активного метаболита - салицилата. Салицилат обратимо ингибирует синтез простагландинов.

Б. Противовоспалительные эффекты. Наряду с ингибированием синтеза эйкозаноидных медиаторов аспирин также вмешивается в медиаторную каллик-реин-кининовую систему (глава 17). В результате этого препарат подавляет прилипание гранулоцитов к месту повреждения в сосуде, стабилизирует лизосомы и угнетает миграцию полиморфноядерных лейкоцитов и макрофагов к месту воспаления.

B. Аналгетический эффект. Аспирин наиболее эффективно снимает боль легкой и умеренной интенсивности. Он уменьшает боль, вызванную разными причинами, например мышечную, сосудистую, зубную, при послеродовых состояниях, при артрите и бурсите. Аспирин действует периферически, подавляя воспаление, но, возможно, и на подкорковом уровне, ослабляя болевые стимулы.

Г. Жаропонижающий эффект. Аспирин снижает повышенную температуру, в то время как нормальная температура тела при его приеме меняется очень мало. Снижение температуры связано с усилением излучения тепла вследствие вазодилатации поверхностных сосудов кожи. Этот процесс можерации), прием аспирина следует прекратить за не-сопровождаться значительным потоотделением. делю до операции.

Структура и метаболизм салицилатов

Рис. 35-1. Структура и метаболизм салицилатов (Из: Meyers F. Н., Jawetz Е., Goldfien A. Review of Medical Pharmacology, 7thed. Lange, 1980.)

Считается, что лихорадка при инфекциях воз- Аспирин дает более длительный эффект, чем никает по двум причинам. Первая - это активацияногие другие соединения, которые угнетают агре-синтеза простагландинов в ЦНС в ответ на бакте-гацию тромбоцитов, например тиклопидин, фенил-риальные пирогены. Вторая - это действие интер>утазон и дипиридамол. лейкина-1 на гипоталамус. Интерлейкин-1 продуцируется макрофагами и выделяется при воспалеКлиническое применение нии, его основная роль - активация лимфоцитов

(табл. 35-2). Аспирин блокирует как вызванную А. Аналгезия и противовоспалительное дей-пирогеном продукцию простагландинов, так и от-ствие. Аспирин - это один из наиболее часто ис-вет со стороны ЦНС на интерлейкин-1, то есть “пепользуемых препаратов для снятия боли легкой или рестраивает” температурный контроль в гипотала-меренной интенсивности разного генеза. Его со-мусе, усиливая таким образом излучение тепла че-етают с другими аналгетиками, примерно 200 та-рез вазодилатацию. ких препаратов можно купить без рецепта. Нет ни-

Д. Влияние на тромбоциты. Аспирин влияет накаких доказательств, что эти более дорогие комбигемостаз. Однократный прием вызывает некоторояарованные препараты эффективнее или менее ток-увеличение времени кровотечения, которое повысичны, чем аспирин, кроме того, значительно труд-шается в 2 раза при введении препарата в теченинее лечить передозировку этими средствами. Изве-недели. Причиной этого эффекта является угнетеетно также, что фенацетин, содержащийся во мно-ние агрегации тромбоцитов вследствие ингибирогих комбинированных препаратах, может вызвать вания синтеза тромбоксана (глава 33). Так как дейнтерстициальный нефрит с серьезным нарушени-ствие аспирина необратимо, агрегация тромбоци-ем функции почек. Аспирин неэффективен для сня-тов подавляется на 8 дней (до образования новыхтия сильной висцеральной боли, например при “ос-тромбоцитов). Если есть основания для беспокой-тром животе”, почечной колике, перикардите или ства по поводу кровотечений (например, при опе-инфаркте миокарда.

3. Заказ 3252

Медиаторы воспаления - производные арахидоновой кислоты и мишени для действия лекарственных средств

Рис. 35-2. Медиаторы воспаления - производные арахидоновой кислоты и мишени для действия лекарственных средств

Противовоспалительные свойства высоких доз салицилатов лежат в основе их использования для начальной терапии ревматоидного артрита и других воспалительных заболеваний суставов. При артрите легкой степени салицилаты можно применять для монотерапии.

Б. Другие показания 1. Жаропонижающее действие. Только для некоторых заболеваний (например, нейросифилиса, хронического бруцеллеза) установлено, что повышение температуры является полезным механизмом защиты. С другой стороны, редко существует необходимость в снижении легко или умеренно повышенной температуры у взрослых ^угВ 1990). Аспирин является самым лучшим средством для снижения температуры, когда это необходимо и когда нет противопоказаний для его применения.

2. Подавление агрегации тромбоцитов (глава 33). Аспирин снижает частоту возникновения транзиторных ишемических приступов и нестабильной стенокардии у мужчин и используется для профилактики этих состояний. Он также эффективен для снижения вероятности тромбоза протеза коронарных артерий. Результаты нескольких клинических испытаний аспирина у пациентов высокой степени риска коронарного тромбоза или восстанавливающихся после инфаркта миокарда подтвердили его эффективность. В одном из обширных исследований установлено, что аспирин в дозе 325 мг, принимаемый через день, на 40 % уменьшает частоту инфарктов миокарда у мужчин-врачей.

3. Другое применение. По некоторым данным, аспирин может замедлять образование катаракты; результаты других исследований противоречат этому заключению (Chew, 1992). Эпидемиологическое изучение показало также, что длительное применение аспирина в низких дозах снижает частоту развития рака толстой кишки (Thun, 1991).

Дозирование

Оптимальная аналгетическая и жаропонижающая доза аспирина - менее 0.6 г перорально, Ее можно повторять каждые 4 часа, а меньшие дозы (0.3 г) - каждые 3 часа. Доза для детей составляет 50-75 мг/кг/день на несколько приемов.

Средняя противовоспалительная доза 4 г в день хорошо переносится большинством взрослых. У детей введение 50-75 мг/кг/день обычно поддерживает терапевтическую концентрацию лекарства в крови. Она составляет 150-300 мг/л и обеспечивает противовоспалительный эффект. Имеется простой и надежный метод определения уровня сали-цилатов в крови, поэтому препарат можно титровать до достижения желаемого уровня. Из-за большого периода полувыведения активных метаболитов аспирина (примерно 12 часов) частый дробный прием препарата не нужен, если общая доза составляет 4 г или более. Удобно разбивать дозу на 3 приема в соответствии с приемом пищи.

Соотношение уровня салицилата в крови, терапевтического эффекта и токсичности показано на рис. 35-3.

Выбор препарата

Аспирин выпускается многими производителями. И хотя он отличается по внешнему виду и консистенции, его количество во всех препаратах одинаково. Судя по результатам дезинтеграционного теста, являющегося официальным стандартом, между разными таблетками нет значительных различий. Самый популярный забуференный аспирин на самом деле не содержит достаточно щелочи, чтобы предотвратить раздражение желудка. Нет сведений о том, что какой-то определенный препарат дает более высокие концентрации аспирина в плазме, более эффективен или дает меньше побочных эффектов. Аспирин в кишечнорастворимой оболочке, которая не позволяет таблеткам растворяться в желудке, может быть полезным для пациентов, у которых добавление буфера не помогает контролировать развитие гастрита. Терапевтические концентрации, достигаемые при использовании этого препарата, сходны с таковыми при применении малых доз обычного аспирина. Кишечнорастворимая оболочка повышает цену аспирина, но все же это менее дорогое средство, чем новые НПВС. Сопутствующее применение Н2-блокаторов и других препа-

Приблизительное соотношение концентраций салицилатов в плазме с их фармакодинамикой и осложнениями

Рис. 35-3. Приблизительное соотношение концентраций салицилатов в плазме с их фармакодинамикой и осложнениями (Из: Hollander J„ McCarty D. Jr. Arthritis and Allied Conditions. Lea & Febiger, 1972.)

ратов для лечения и профилактики язвенной болезни не снижает частоту повреждения ЖКТ под действием НПВС. Дериват простагландина Е, мизо-простол подавляет вызванное НПВС язвообразование, но этот препарат стоит дорого и у многих пациентов вызывает диарею.

Побочные эффекты

А. Действие на ЖКТ. При приеме обычных доз аспирина главный побочный эффект - это нарушение функции желудка. Его можно свести до минимума, назначая адекватный буфер (например, принимать аспирин после еды совместно с антацидами или запивая стаканом воды). Возникающий гастрит может быть обусловлем раздражением слизистой оболочки желудка под действием нерассосавшейся таблетки, с абсорбцией в желудке неионизированного салицилата или с ингибированием синтеза защитных простагландинов. У животных образование язв можно спровоцировать парентеральным введением аспирина, а предотвратить развитие аспири-новых эрозий - введением простагландинов. Эти наблюдения позволяют предположить, что недостаток простагландинов делает слизистую оболочку более ранимой. Как уже отмечалось, мизопростол уменьшает частоту повторного язвообразования у пациентов, принимающих большие дозы НПВС, но и сам дает токсический эффект.

Хотя способность аспирина вызывать образование язв у людей до сих пор не показана с достаточной очевидностью, экспериментальные и эпидемиологические исследования предлагают множество доказательств повышения частоты возникновения язв желудка (и в меньшей степени - двенадцатиперстной кишки) при активном применении аспирина или новых НПВС (Ivey, 1986). Кровотечение из верхних отделов ЖКТ при приеме аспирина обычно связано с эрозивным гастритом. При использовании аспирина, как правило, отмечают небольшое увеличение потерь крови с калом: если в норме с калом теряется около 1 мл крови в день, то при приеме терапевтических доэ аспирина это количество повышается до 4 мл. С другой стороны, при проведении правильной терапии язвы она заживает даже при одновременном приеме аспирина.

И все же больным язвенной болезнью следует остерегаться назначения аспирина либо принимать его вместе с буфером или простагландинами.

После абсорбции больших доз аспирина как результат стимуляции ЦНС может возникать рвота.

Б. Действие на ЦНС. При применении высоких доз у пациентов может развиваться “салицилизм” (звон в ушах, снижение слуха и головокружение), который прекращается при снижении дозы. Дальнейшее увеличение доз вызывает гиперпноэ как следствие прямого воздействия на продолговатый мозг. На нижней границе токсических уровней са-лицилатов вследствие гипервентиляции может появиться дыхательный алкалоэ. Позже из-за кумуляции дериватов салициловой кислоты и подавления дыхательного центра возникает ацидоз.

В. Другие побочные эффекты. Прием аспирина в дозе 2 г в день и менее обычно повышает уровень мочевой кислоты в крови, а в дозе свыше 4 г в день снижает концентрацию уратов ниже 25 мг/л (раздел “Препараты, применяемые при подагре”).

Аспирин может вызывать невыраженный, бессимптомный гепатит, особенно у пациентов с такими заболеваниями, как системная красная волчанка и ювенильный или взрослый ревматоидный артрит.

Салицилаты могут обратимо снижать гломерулярную фильтрацию у пациентов с заболеваниями почек и реже - у людей со здоровыми почками.

В лечебных дозах аспирин вызывает лишь очень незначительное изменение толерантности к глюкозе. Токсические количества препарата оказывают прямое влияние на сердечно-сосудистую систему и могут подавлять функцию сердца и расширять периферические сосуды. Большие дозы прямо действуют и на гладкие мышцы.

У пациентов с астмой и полипозом носа при приеме аспирина возможны реакции гиперчувствительности, проявляющиеся бронхоспазмом и шоком. Эти реакции, скорее всего, опосредованы лейко-триенами.

Аспирин противопоказан больным гемофилией.

Его не рекомендуется принимать беременным. Однако в ряде исследований было установлено, что аспирин в низких дозах может быть полезен определенным группам беременных, например при высокой степени риска гипертензии или других осложнений беременности (Schiff, 1989).

Использование аспирина у детей во время или сразу после вирусной инфекции способствует повышению частоты возникновения синдрома Рея (Hurwits, 1987,1989). В этих случаях вместо аспирина следует применять ацетаминофен.

Токсичность при передозировке

Аспирин имеется в каждой домашней аптечке, поэтому так часты отравления им маленьких детей. Тяжелая интоксикация возникает тогда, когда доза превышает 150-175 мг/кг. Со времени появления защищенных от детей упаковок отмечается значительное снижение частоты смертельных отравлений аспирином.

Большая часть препаратов аспирина продается и применяется без рецепта. Их надо хранить в недоступных для детей местах и в защищенных от детей упаковках, в которых они продаются. Красочные, ароматизированные и жидкие формы следует хранить в закрытых шкафах.

При передозировке, случайной или с суицидными намерениями, рекомендуется провести промывание желудка (глава 60). Гипертермию можно лечить спиртовыми губками или льдом. Важно поддерживать достаточный диурез и корректировать аномалии кислотно-основного баланса. При тяжелых токсических реакциях может потребоваться искусственная вентиляция легких. Инфузии натрия бикарбоната способствуют ощелачиванию мочи, что может повысить экскрецию салицилатов.

Лекарственные взаимодействия

Ацетазоламид и хлорид аммония усугубляют течение интоксикации салицилатами. А алкоголь - вызванные салицилатами кровотечения из ЖКТ. Аспирин вытесняет такие препараты, как толбута-мид, хлорпропамид, НПВС, метотрексат, фенито-ин и пробенецид из комплексов с белками плазмы. Кортикостероиды могут снижать концентрацию салицилатов. Аспирин уменьшает фармакологическую активность спиронолактона, конкурирует с пенициллином G за почечную тубулярную секрецию и подавляет урикозурический эффект суль-финпиразона и пробенецида.

Дифлунизап

Дифлунизал - это более новое НПВС, являющееся производным салициловой кислоты. Период его полувыведения приблизительно равен таковому у салицилатов, постоянство уровней в плазме достигается через несколько дней приема. Как и аспирин, он дает аналгетический и противовоспалительный эффект, но в отличие от аспирина оказывает очень слабое жаропонижающее действие.

Показания к применению дифлунизала - боль, остеоартрит и ревматоидный артрит. Побочные эффекты сходны с эффектами других НПВС.

Другие нестероидные

противовоспалительные

средства

Наличие побочных эффектов у аспирина и других салицилатов (особенно раздражения слизистой оболочки желудка при приеме больших доз) подтолкнули к поиску новых соединений. После появления в 1949 г. в США для лечения ревматоидного артрита или остеоартрита фенилбутазона было одобрено множество препаратов с аспириноподобными свойствами (так называемые нестероидные противовоспалительные средства - НПВС)

(табл. 35-3). Некоторые из этих НПВС рекомендованы для применения по другим показаниям, о чем еще пойдет речь.

Химические свойства

НПВС классифицируют в соответствии с их химической структурой (рис. 35-4). Различия в химическом строении обусловливают существенную разницу фармакокинетических характеристик, поэтому их удобнее всего рассматривать отдельно для каждого препарата.

Фармакодинамика

Противовоспалительная активность новых НПВС по механизму похожа на действие аспирина и осуществляется главным образом через подавление биосинтеза простагландинов. Однако в отличие от аспирина эти препараты являются обратимыми ингибиторами циклооксигеназы. Их селективность относительно СОХ I и СОХ II варьирует. Например, в исследованиях, выполненных с использованием ферментов мышей, выявлено, что аспирин, индометацин, пироксикам и сулиндак значительно более эффективно ингибируют СОХ I, ибупрофен и меклофенамат подавляют оба фермента в одинаковой степени, а активный метаболит на-буметона обладает большей селективностью в отношении СОХ II (Meade, 1993). Подавление липо-оксигеназного пути (желательное для проявления противовоспалительного действия) новыми НПВС ограничено, но может быть более выражено, чем у аспирина. Значительно подавляет синтез лейкотри-енов одно из новых НПВС беноксапрофен, но он был снят с производства вследствие высокой токсичности. Из имеющихся в настоящее время НПВС индометацин и диклофенак ингибируют синтез и простагландинов, и лейкотриенов. Скорее всего, поиск новых НПВС будет продолжаться до тех пор, пока значимость угнетения СОХ II и липооксигеназы не будет оценена с помощью более селективных ингибиторов.

При применении этих препаратов воспаление подавляется благодаря уменьшению высвобождения медиаторов из гранулоцитов, базофилов и тучных клеток. НПВС снижают чувствительность сосудов к брадикинину и гистамину, влияют на синтез лимфокинов Т-лимфоцитами и снимают вазодилатацию. Все новые НПВС в разной степени об-

Химическая структура некоторых НПВС

Рис. 35-4. Химическая структура некоторых НПВС

ладают аналгетическим, противовоспалительным, жаропонижающим свойствами и подавляют агрегацию тромбоцитов. Они в меньшей степени раздражают желудок, чем аспирин. Все чаще сообщается о нефротоксичности широко используемых противовоспалительных средств.

Ибупрофен

Ибупрофен является простым дериватом фенилпропионовой кислоты. В дозах более 2400 мг в день он эквивалентен по противовоспалительному эффекту 4 г аспирина. Ибупрофен часто применяют в меньших дозах, в которых он обладает хорошими аналгетическими, но более слабыми противовоспа лительными свойствами. Продается несколько безрецептурных препаратов, содержащих низкие дозы ибупрофена. Лекарство активно метаболизируется в печени, только малая его часть выводится в неизмененном виде. Возможны раздражение слизистой оболочки ЖКТ и кровотечения, хотя реже, чем при использовании аспирина. При совместном применении ибупрофена и аспирина общий противовоспалительный эффект снижается. Препарат противопоказан при полипозе носа, отеке Квинке и бронхоспастической реакции на аспирин. Кроме желудочно-кишечных симптомов (которые можно ослабить, принимая препарат во время еды), могут появиться сыпь, зуд, звон в ушах, головокружение, головная боль, тревожность, асептический менин гит и задержка жидкости. Взаимодействие с антикоагулянтами возникает редко. Тяжелые гематологические реакции, спровоцированные приемом ибупрофена, включают агранулоцитоз и апластическую анемию. Могут наблюдаться и нежелатель-' ные реакции со стороны почек (как и у всех других НПВС): острая почечная недостаточность, интерстициальный нефрит и нефротический синдром.

Напроксен и фенопрофен

Напроксен представляет собой нафтилпропионовую кислоту, которая легко связывается с белками плазмы и имеет долгий период полувыведения (табл. 35-3). Антациды замедляют его абсорбцию. Напроксен выделяется с мочой в виде неактивного глюкуронида. Как и ибупрофен, напроксен конкурирует с аспирином за связь с белками плазмы. Он также продлевает протромбиновое время.

Другое производное пропионовой кислоты фенопрофен имеет короткий период полувыведения, поэтому требует частого приема.

Побочные эффекты и лекарственные взаимодействия напроксена и фенопрофена похожи на таковые ибупрофена. При их использовании могут возникать нефротоксический эффект, желтуха, тошнота, диспепсия, периферические отеки, сыпь, зуд, нарушения сердечно-сосудистой системы и ЦНС, звон в ушах.

Флурбипрофен

Флурбипрофен - еще один дериват пропионовой кислоты, который имеет промежуточный период полувыведения (относительно напроксена и фенопрофена). Он хорошо всасывается и достигает высокой концентрации в синовиальной жидкости. После выраженной метаболической деградации может подвергаться кишечно-печеночной рециркуляции до того, как будет выведен почками. Эффективность флурбипрофена в клинических испытаниях у пациентов с ревматоидным артритом, анкилоэирующим спондилитом и остеоартритом оказалась сравнимой с таковой для аспирина и других НПВС. Существует также лекарственная форма флурбипрофена для местного применения в офтальмологии с целью подавления миоза во время операции.

При пероральном приеме препарата у 15-20 % пациентов возникают нарушения со стороны ЖКТ,

характерные для противовоспалительных средств. Не отмечается учащения возникновения побочных эффектов у пожилых людей.

Кетопрофен

Кетопрофен также относится к производным пропионовой кислоты. Он обладает некоторой способностью подавлять как циклооксигеназу, так и липооксигеназу. Препарат быстро всасывается, но период его полувыведения достаточно короток. Он полностью метаболизируется в печени. Несмотря на то, что кетопрофен на 99 % связывается с белками плазмы, он не влияет на активность ни варфа-рина, ни дигоксина. Обратное явление наблюдается при его совместном применении с пробенецидом, который поднимает уровень кетопрофена и продлевает его период полувыведения.

Эффективность кетопрофена в терапии ревматоидного артрита и остеоартрита эквивалентна эффективности других НПВС и аспирина. Несмотря на двойное действие на простагландины и лейко-триены, кетопрофен не имеет преимуществ перед другими НПВС. Его главные побочные эффекты затрагивают ЦНС и ЖКТ.

Оксапрозин

Оксапрозин является одним из самых новых НПВС-дериватов пропионовой кислоты. Как показано в табл. 35-3, его основное отличие от других членов этой подгруппы - большой период полувыведения; оксапрозин можно принимать всего один раз в день. Из-за этой особенности препарата изменять дозу следует не чаще, чем через 10-14 дней. Оксапрозин обладает такими же основными и побочными эффектами, как и другие НПВС.

Диклофенак

Диклофенак - простое производное фенилуксусной кислоты. Он напоминает флурбипрофен и меклофенамат. Это сильный ингибитор циклооксигеназы, обладающий противовоспалительными, аналгетическими и жаропонижающими свойствами. Препарат быстро всасывается после перорального приема и имеет короткий период полувыведения. Как и флурбипрофен, он накапливается в синовиальной жидкости. Активность диклофенака выше, чем активность напроксена. Препарат реко мендован при хронических воспалительных заболеваниях типа ревматоидного артрита и остеоартрита, а также для снятия острой скелетно-мышечной боли. Побочные эффекты возникают примерно у 20 % пациентов и включают желудочно-кишечные расстройства, скрытое кровотечение из ЖКТ и язвы желудка.

Лекарственная офтальмологическая форма препарата показана для предотвращения послеоперационного воспаления.

Сулиндак

Сульфоксид сулиндак является пролекарством. Его активный метаболит, как и диклофенак, представляет собой дериват уксусной кислоты. Препарат эффективен только после превращения в печени в сульфид, который выделяется с желчью и затем реабсорбируется в кишечнике. Печеночно-кишечная циркуляция препарата увеличивает длительность его действия до 16 часов.

Показания к применению и побочные эффекты сулиндака похожи на таковые для других НПВС. Из наиболее серьезных токсических реакций могут развиться синдром эпидермального некролиза Стивенса-Джонсона, тромбоцитопения, агранулоцитоз и нефротический синдром.

Толметин

Толметин, дериват пирролуксусной кислоты, близок к аспирину по эффективности при ювенильном и взрослом ревматоидном артрите и остеоартрите. Препарат имеет короткий период полувыведения и должен назначаться несколько раз в день.

Этодолак

Этодолак является новым производным уксусной кислоты со средним периодом полувыведения (табл. 35-3). Как и некоторые другие НПВС, он представляет собой рацемическую смесь R- и S-форм, при этом Л-форма лишена активности. Препарат хорошо всасывается с биодоступностыо приблизительно 80 % и прочно связывается с белками плазмы (> 90 %). О других различиях, кроме фармакокинетических, относительно иных НПВС данных нет.

Набуметон

Набуметон - это лекарственный предшественник. Он представляет собой кетон (рис. 35-4), который в организме превращается в дериват уксусной кислоты. Его период полувыведения, превышающий 24 часа (табл. 35-3), допускает однократный прием. В остальном свойства набуметона очень похожи на свойства других НПВС.

Меклофенамат и мефенамовая кислота

Производное фенамовой кислоты меклофенамат достигает пиковой концентрации в плазме через 3060 минут после приема и имеет короткий период полувыведения. Препарат выделяется с мочой, в основном в виде глюкуронида. Хотя опыт применения меклофенамата еще небольшой, можно сказать, что по побочным эффектам он не отличается от других НПВС и не имеет перед ними преимуществ. Этот препарат усиливает эффект пероральных антикоагулянтов. Меклофенамат противопоказан во время беременности; его эффективность и безопасность не определены у маленьких детей.

Другой фенамат, мефенамовая кислота, обладает аналгетическим свойствами, но, скорее всего, уступает аспирину как противовоспалительное средство. Кроме того, мефенамовая кислота намного более токсична. Ее не следует применять дольше одной недели и нельзя назначать детям.

Пироксикам

Пироксикам, относящийся к оксикамам, является НПВС новой структуры (рис. 35-4). У него длительный период полувыведения, позволяющий принимать препарат 1 раз в день, что положительно влияет на соблюдение назначений врача. Он быстро всасывается в желудке и в проксимальной части тонкой кишки: через один час его концентрация в плазме равна 80 % от максимальной концентрации. Выводится в виде глюкуронида и в меньшем количестве - в неизмененном виде.

Нарушения со стороны ЖКТ возникают у 20 % пациентов. Другие побочные эффекты включают головокружение, звон в ушах, головную боль и сыпь.'Препарат можно применять в терапии ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита и остеоартрита.

Апазон и карпрофен

Эти препараты применяются во многих странах, но не в США. Апазон (азапропазон), дериват пира-золона, структурно близок к фенилбутазону, но реже вызывает агранулоцитоз. Его период полувыведения равен 12-16 часам. При снижении функции почек (например, у пожилых пациентов) период полувыведения может увеличиваться в 2 раза. Карпрофен - это производное пропионовой кислоты с периодом полувыведения 10-16 часов. Показания к применению и побочные эффекты апазона и карпрофена типичны для НПВС.

НПВС, применяемые по специальным показаниям

Индометацин

Индометацин, появившийся в 1963 г., является производным индола (рис. 35-4). Он более токсичен, но при определенных обстоятельствах более эффективен, чем аспирин или другие НПВС. В лабораторных условиях это один из наиболее сильных ингибиторов синтеза простагландинов. Индометацин хорошо всасывается после перорального приема и активно связывается с белками плазмы. Метаболи-зируется в печени; неизмененный препарат и неактивные метаболиты выводятся с желчью и мочой.

Клиническое применение

Индометацин не рекомендуется для применения в качестве аналгетика. У детей он должен использоваться только для лечения незаращения боталло-ва протока. Препарат используют в строго определенных ситуациях: при остром подагрическом артрите, анкилозирующем спондилите и остеоартрите бедра, а также в случаях внесуставного воспаления (перикардите и плеврите при синдроме Барттера). При острой подагре индометацин полностью заменил колхицин как препарат первого выбора (раздел “Препараты, применяемые при подагре”).

Особое показание к применению индометаци-на - лечение незаращения боталлова протока (ductus arteriosus) у недоношенных новорожденных. Этот проток остается открытым у плода вследствие постоянного образования простагландинов, его закрытие у недоношенного ребенка можно ускорить внутривенной инфузией индометацина. В данной ситуации образование простагландинов не является следствием воспалительного процесса и, возможно, в большей степени зависит от активности СОХ I, чем СОХ II. Как уже отмечалось, индометацин относительно селективно действует на СОХ I. Во многих случаях применение препарата позволяет избежать операции.

Индометацин рекомендован в качестве токолитического средства при преждевременных родах ранее 32 недель беременности (Morales, 1989): подавление синтеза простагландинов снижает частоту и силу сокращений матки. Однако некоторые врачи оспаривают это показание, так как обнаружено токсическое действие препарата на мать и плод (Norton, 1993). В таких ситуациях, по-видимому, следует предпочесть блокаторы кальциевых каналов (глава 12).

Побочные эффекты

Индометацин с большой частотой вызывает дозозависимые токсические эффекты. При приеме высоких доз по меньшей мере у одной трети пациентов возникают какие-либо побочные эффекты, требующие прекращения приема препарата. Желудочно-кишечные симптомы могут включать боль в животе, диарею, кровотечение из ЖКТ и панкреатит. Тяжелые головные боли возникают у 20-25 % пациентов и могут сопровождаться головокружением, нарушением мышления и депрессией. В редких случаях развивается психоз с галлюцинациями. Печеночная симптоматика возникает редко. Отмечено развитие тяжелых гематологических реакций, в том числе тромбоцитопений и апластических анемий. Зафиксированы случаи коронарного вазоспазма. Сообщалось о гиперкалиемии, связанной с нарушением синтеза простагландинов в почках. Возможны взаимодействия индометацина с некоторыми препаратами (Приложение II). Его опасно принимать пациентам с полипозом носа или отеком Квинке, у которых может обостриться астма. Препарат противопоказан при беременности и должен осторожно применяться при язвенной болезни или психических нарушениях.

Фенилбутазон

Фенилбутазон, являющийся дериватом пиразо-лона, после появления в 1949 г. быстро приобрел популярность как средство для лечения ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, острого подагрического артрита и различных скелетномышечных заболеваний. Он дает очень сильный противовоспалительный эффект и поэтому часто применяется и сейчас, хотя аспирин и новые НПВС превосходят его во многих отношениях. Оксифен-бутазон - это активный метаболит фенилбутазона со сходными свойствами, выпускаемый в виде отдельного препарата.

Фенилбутазон вызывает многие серьезные побочные эффекты. Наиболее опасные из них - агранулоцитоз и апластическая анемия, которые привели к нескольким смертельным исходам. Фенилбутазон вызывает также гемолитическую анемию, нефротический синдром, неврит зрительного нерва, глухоту, серьезные аллергические реакции, эксфо-лиативный дерматит и некроз печени и почечных канальцев. Главное показание к применению фе-нилбутазона - краткосрочное лечение таких болезненных состояний, как острый подагрический артрит и тромбофлебит поверхностных вен. Однако при этих состояниях эффективны и более безопасные препараты типа индометацина.

Кеторолак

Кеторолак - это НПВС средней продолжительности действия. Его предлагают для системного применения, в основном в качестве аналгетика, а не противовоспалительного препарата (хотя кеторолак дает все типичные эффекты НПВС). Препарат действительно обладает значительными аналгети-ческими свойствами и в некоторых случаях используется вместо морфина при послеоперационной боли легкой и средней степени тяжести. Наиболее часто его вводят парентерально, но возможен и пероральный прием. В офтальмологии применяют противовоспалительные глазные капли.

Клиническая фармакология НПВС

Большинство пациентов с воспалительными заболеваниями суставов получают положительный эффект от приема аспирина в дозе 4 г или более при принятии специальных мер (введение буфера) для предупреждения раздражения слизистой оболочки желудка. Приблизительно у 15 % пациентов аспирин вызывает побочные эффекты; именно этим па циентам имеет смысл назначать новые НПВС. Препараты этой новой группы меньше раздражают желудок. Режим приема некоторых из них проще для пациента (одна таблетка 1-2 раза в день). Выбирая препарат, следует помнить, что стоимость лечения для пациента составляет 60-200 долл. на 60-дневный прием новых препаратов.или 10 долл. для генерика аспирина, продающегося без рецепта. Кроме того, для определения терапевтической концентрации салицилатов в крови имеется надежный метод, а для новых препаратов такого метода нет. Перед назначением нужно тщательно взвесить преимущества и недостатки аспирина в сравнении с новыми НПВС. Установлено, что большинству пациентов с воспалительным артритом назначают новые НПВС без адекватной проверки эффективности салицилатов, хотя нет достоверных доказательств превосходства новых средств перед аспирином. Более того, хотя эти препараты и вызывают менее выраженное раздражение ЖКТ, многие из них дают другие токсические эффекты.

Так как при приеме НПВС часто возникают нарушения со стороны ЖКТ, были приложены большие усилия для предотвращения развития этого осложнения и снижения степени его тяжести. Установлено, что аналог простагландина Ei мизопро-стол в определенной дозе подавляет секрецию кислоты в желудке и, возможно, повышает секрецию слизистой оболочкой желудка таких защитных факторов, как бикарбонат (главы 18 и 64). Мизопрос-тол зарегистрирован в США как препарат для сочетанного применения с НПВС у пациентов со склонностью к язвообразованию.

Новые НПВС во многих случаях приводили к развитию острой почечной недостаточности и нефротического синдрома, которые развиваются постепенно и не зависят ни от длительности применения препарата, ни от дозировки. Реакции гиперчувствительности возникают редко, поэтому нарушения функции почек могут протекать незаметно.

Если принимается решение использовать новые НПВС, важно учитывать их побочные эффекты, стоимость и дозы. Невозможно знать, какой пациент и каким образом прореагирует на определенное НПВС, так как некоторым людям избирательно помогает какой-то определенный препарат. Трудно оценить, чем обусловлена такая избирательность: самим препаратом, индивидуальными особенностями метаболизма или эффектом плацебо. Когда соблюдение назначений является про блемой для пациента, выписывают препараты типа пироксикама, напроксена, сулиндака и оксапрози-на, так как их нужно принимать всего 1-2 раза в сутки. Если пациент одновременно пользуется гипогликемическим средством или варфарином, можно назначать толметин или ибупрофен, так как эти НПВС в отличие от сулиндака не потенцируют их эффекты. Однако гиперчувствительность к фенилпропионовой или фенилуксусной кислотам не позволяет использовать их дериваты. Следует назначать препараты в дозах, предписанных производителем, однако иногда требуется использовать более высокую дозу, и пациент переносит ее хорошо. И все же до появления метода определения уровней этих препаратов в крови безопаснее придерживаться предписанных доз.

Противоревматические препараты медленного действия (ПРПМД)

Тщательные клинические и эпидемиологические исследования показали, что ревматоидный артрит не только вызывает заболевание суставов, которое снижает подвижность человека и качество жизни, но и приводит к выраженным системным изменениям, укорачивающим продолжительность жизни. НПВС являются только симптоматическими средствами: они подавляют воспаление и вызываемую им боль, но не оказывают значительного действия на прогрессирование деструкции кости и хряща. Поэтому за последние годы вновь возрос интерес к препаратам, которые могут остановить или, по крайней мере, замедлить это прогрессирование, изменяя течение самого заболевания. Эффект такой патогенетической терапии обычно проявляется не сразу. На это требуется от четырех недель до одного года лечения, то есть они действуют медленно по сравнению с НПВС. К препаратам этой группы относятся иммунодепрессанты (метотрексат, азатиоприн), хелатные соединения (пеницилламин), антималярийные средства (гид-роксихлорохин и хлорохин) и другие. Существует много противоречий относительно оценки долгосрочной эффективности этих средств. Открытие, продемонстрировавшее: присутствие многих цитокинов в пораженных суставах (табл. 35-2), позволяет предположить, что один или многие из них могут быть важными мишенями патогенетической терапии.

Метотрексат и другие иммунодепрессанты

Иммунодепрессанты (глава 57) использовались в терапии ревматических заболеваний в течение многих десятилетий, но обычно их назначали только в очень тяжелой инвалидизирующей стадии заболевания, когда традиционные средства уже не давали эффекта. В качестве одного из путей предотвращения серьезных проявлений ревматоидного артрита было предложено более агрессивное раннее лечение метотрексатом на этапе до развития необратимых изменений. Однако вследствие потенциальной токсичности иммунодепрессантов они должны применяться только в том случае, если врач хорошо знаком со всеми аспектами их действия. Надежных методов правильного выбора препарата не существует, так как не проводилось контролируемых исследований эффективности для большинства из этих препаратов. Тем не менее в нескольких клинических испытаниях установлено, что из всех противоревматических препаратов медленного действия (ПРПМД) метотрексат имеет наилучшее соотношение пользы и риска, то есть меньше пациентов прекращают его прием вследствие развития токсических эффектов или отсутствия эффективности (Felson, 1990; Wolfe, 1990).

Иммунодепрессанты эффективны при волчаночном нефрите, при серопозитивном прогрессирующем ревматоидном артрите и иногда - при других ревматических заболеваниях, а также при васкулитах, например при гранулематозе Вегенера и панартериите. Вследствие тяжести побочных эффектов, особенно онкогенных, гепатотоксических, подавления функции костного мозга, иммунодепрессанты следует назначать только тогда, когда другие препараты оказались неэффективными.

Метотрексат, ингибитор дигидрофолатредуктазы и сильный иммунодепрессант (глава 57), при ревматоидном артрите дает эффект в малых еженедельных пероральных дозах (“низкодозная пульстерапия”). Максимальная рекомендуемая с этой целью доза равна 7.5 мг в неделю. Но даже в такой низкой дозе этот препарат обладает значительной токсичностью. В большом сравнительном исследо вании по применению ПРПМД при ревматоидном артрите наиболее часто встречались такие токсические эффекты, как тошнота и язвы слизистых оболочек (Singh, 1991). Почти у 40 % пациентов при длительном лечении метотрексатом возникает прогрессирующая дозозависимая гепатотоксичность в форме изменения активности ферментов, фиброза и цирроза. Недавно были получены сведения о том, что токсичность метотрексата можно уменьшить без снижения его эффективности в отношении ревматоидного артрита, назначая через 24 часа после каждой недельной дозы метотрексата лейковорин (Shiroky, 1993).

Другие иммунодепрессанты, применявшиеся для лечения ревматоидного артрита, в частности алкилирующие соединения мехлорэтамин, цикло-фосфамид, хлорамбуцил и антагонист пуринов аза-тиоприн, в настоящее время одобрены FDA для применения по этому показанию.

Противомалярийные
препараты
(хлорохин,гидроксихлорохин)

Фармакология дериватов 4-аминохинолона более подробно рассматривается в главе 54. Хлоро-хин и гидроксихлорохин применяют для лечения ревматоидного артрита и системной красной волчанки с 1950-х гг.; их эффективность в инициации ремиссии подтверждена в тщательно контролируемых испытаниях. После длительного лечения хло-рохином у многих пациентов снижается содержание ревматоидного фактора, маркера интенсивности заболевания. Однако нет подтверждений того, что хлорохин останавливает прогрессирование эрозивных изменений костей.

Механизм противовоспалительного действия хлорохина и гидроксихлорохина при ревматических заболеваниях неясен. Они подавляют реактивность Т-лимфоцитов в отношении митогенов, угнетают хемотаксис лейкоцитов, стабилизируют лизо-сомальные мембраны, ингибируют синтез ДНК и РНК и захватывают свободные радикалы. Один или более из этих эффектов могут быть лечебными. Действие препаратов проявляется только после латентного периода в 4-12 недель. Препараты часто применяют для адъювантной терапии совместно с НПВС, они не вступают во взаимодействие с другими противоревматическими средствами.

Показания к применению

Противомалярийные препараты часто назначаются тем пациентам с ревматоидным артритом, у которых не получен достаточный эффект от применения салицилатов и НПВС. Кроме того, их противовоспалительные свойства успешно используют при хроническом ювенильном артрите, синдроме Шегрена и системной красной волчанке (при которых они оказывают положительное влияние как на изменения суставов, так и на поражения кожи). Антималярийные препараты нельзя применять при псориатическом артрите вследствие опасности развития эксфолиативного дерматита.

Побочные эффекты

Они описаны в главе 54.

Дозирование

Предпочтительно назначать гидроксихлорохи-на сульфат. Начальная доза - 400 мг перорально. При достижении клинического улучшения дозу можно снизить до 200 мг в сутки.

Препараты золота

Соединения золота впервые стали применять при ревматоидном артрите в 1920-е гг., но только в 1960 г. на основании результатов обширного двойного слепого клинического испытания было показано, что соли золота дают положительный, хотя и скромный, эффект. Большинство последующих контролируемых исследований подтвердило тот факт, что препараты золота для парентерального введения действительно ослабляют проявление болезненных симптомов и замедляют развитие заболевания. В некоторых исследованиях с рентгенологическим контролем было продемонстрировано, что эти препараты замедляют прогрессирование деструкции кости и хряща. Росту популярности солей золота способствовали появившиеся сведения о возможности применения препарата в течение нескольких лет, несмотря на существование представления об их токсичности в связи с кумуляцией. Тем не менее тщательный анализ многочисленных клинических испытаний показал, что в их проведении было много неточностей. В результате снова встал вопрос о роли препаратов золота для парентерального введения в терапии ревматоидного артрита (Epstein, 1991). Главный недостаток терапии золотом - высокая частота прекращения терапии: через два года вероятность продолжения лечения будет менее 60 %, через семь лет - менее 10 %. В большинстве случаев прекращение лечения связано с токсичностью.

С появлением пероральных препаратов золота (ауранофин) в 1980-е гг. было проведено множество клинических испытаний. Оказалось, что ауранофин дает в лучшем случае незначительный эффект и что его действие при некоторых видах артрита не отличается принципиально от действия НПВС, хотя токсичность значительно выше (Carette et al., 1989; Giannini et al., 1990).

Химические свойства

Препараты золота - это ауротиомалат и ауро-тиоглюкоза, которые вводят внутримышечно в виде водорастворимых солей, содержащих 50 % элементарного золота. Пероральный препарат ауранофин представляет собой производное тиоглюкозы с замещением молекулами золота (29 % золота).

Фармакокинетика

Соли золота связываются с транспортными белками плазмы примерно на 95 %. Они концентрируются главным образом в синовиальных мембранах, но попадают в печень, почки, селезенку, надпочечники, лимфатические узлы и костный мозг. После внутримышечного введения пиковая концентрация достигается через 2-6 часов. В течение недели выводится 40 % лекарства: две трети с мочой и одна треть с калом. Через месяц после внутримышечного введения 50 мг препарата он на 75-80 % выводится из организма. После перорального приема аурано-фина всасывается только 25 % дозы. Некоторые ткани, например эпителий почечных канальцев, имеют особое сродство к золоту и хранят его частицы в течение многих лет после окончания лечения. В большинстве исследований не удалось показать корреляции между концентрацией золота в сыворотке и его терапевтическим эффектом или токсичностью.

Фармакодинамика

Точный механизм действия солей золота при ревматоидном артрите и подобных заболеваниях неизвестен. Золото изменяет морфологию и функции макрофагов человека. Возможно, это и есть основной механизм его действия. Золоту приписывают также другие эффекты: ингибирование активности лизосомальных ферментов и высвобождения гистамина из тучных клеток, инактивация С|-ком-понента комплемента, подавление фагоцитарной активности полиморфноядерных лейкоцитов и подавление феномена Шварцмана. Наряду с этим ауротиомалат снижает количество циркулирующих лимфоцитов, а ауранофин угнетает высвобождение простагландина Е2 из синовиальных клеток и высвобождение лейкотриенов В4 и С4 из полиморфноядерных лейкоцитов.

Показания и противопоказания

Терапия золотом показана при активном ревматоидном артрите пациентам, у которых после 3-4месячного курса терапии НПВС сохранились признаки активного синовита. Кандидатами для терапии золотом являются и больные с активным воспалением и эрозивными изменениями костей, находящиеся на более поздних стадиях заболевания. Препараты золота назначают также пациенам с ревматоидным артритом при наличии синдрома Шег-рена и пациентам с ювенильным ревматоидным артритом. Роль золота в лечении псориатического артрита неясна.

Основные противопоказания для терапии золотом - это анамнестические данные о его токсическом действии, серьезные нарушения функции печени и почек, болезни крови. Золото не назначают вместе с пеницилламином, так как этот хелатный препарат выводит золото из организма.

Побочные эффекты

Приблизительно у одной трети пациентов, получающих препараты золота, возникают симптомы интоксикации. Наиболее частым побочным эффектом, возникающим у 15-20 % больных, является дерматит, обычно зудящий. Могут наблюдаться поражения кожи с предшествующей или сопутствующей эозинофилией. У 1-10 % пациентов возникают аномалии крови, в том числе тромбоцитопения, лейкопения и панцитопения. Апластическая анемия встречается редко, но может быть фатальной. Примерно у 8-10 % пациентов развивается протеинурия, которая в некоторых случаях может прогрессировать до нефротического синдрома. Другие побочные эффекты включают стоматит, металлический привкус во рту, пигментацию кожи, энтероколит, холестатическую желтуху, периферическую нейропатию, легочные инфильтраты и отложения золота в роговице глаза. Возможны также нитритоидные реакции (потливость, обмороки, вегетативные приливы и головные боли), особенно при применении тиомалата золота; считается, что они связаны, скорее, с растворителем в составе препарата, чем собственно с солями золота. После инъекций золота может возникнуть временное ухудшение течения артрита. Наиболее частыми побочными эффектами терапии золотом являются нарушения со стороны ЖКТ (особенно диарея) и дерматиты.

Дозирование

Парентеральные препараты золота обычно назначают в дозе 50 м г внутримышечно 1 раз в неделю до достижения курсовой дозы 1000 мг (если улучшение возникает после введения 600-700 мг, то прием препарата можно прекратить). Если после введения 1 г золота не возникает серьезных осложнений и наблюдается хорошая реакция, то терапию можно продолжать неограниченное время, увеличивая интервалы между приемами до двух, трех и затем - до четырех недель. Пероральное золото назначается в дозе 6 мг в день с постепенным ее повышением до 9 мг/день, если улучшения не наступает после трех месяцев терапии. Клиническое улучшение обычно наблюдается после нескольких месяцев (вплоть до четырех). Во время лечения необходимо тщательное клиническое и лабораторное мониторирование.

Пеницилламин

Метаболит пенициллина пеницилламин является аналогом аминокислоты цистеина. Препарат существует в D- и L-формах, в клинике используется D-изомер.

Фармакокинетика

После перорального приема пеницилламина всасывается примерно половина дозы. Абсорбция максимальна при приеме препарата через полтора часа после еды. Свободный пеницилламин и его метаболиты выделяются с калом и мочой. В течение 24 часов экскретируется около 60 % препарата. Удовлетворительного метода определения уровня препарата в крови не имеется.

Фармакодинамика

Механизм действия пеницилламина при ревматоидном артрите неясен. На экспериментальных моделях препарат подавляет артропатию и взаимодействует с рецепторами мембран лимфоцитов. Он может вмешиваться в синтез ДНК, коллагена и мукополисахаридов. Титры ревматоидного фактора снижаются после введения препарата, видимо, вследствие разрушения дисульфидных мостков макроглобулинов, но, вероятно, также из-за основного эффекта препарата - воздействия на иммунную систему. По латентному периоду действия (34 месяца) и по противовоспалительному эффекту пеницилламин похож на золото. Как и препараты золота, он может замедлять прогрессирование деструкции кости и хряща.

Показания

Пеницилламин показан пациентам с активными, прогрессирующими эрозивными ревматоидными поражениями, которые не поддаются лечению консервативной терапией. Его обычно назначают больным, которые не прореагировали на терапию золотом. При серонегативных артропатиях препарат не применяют. Требуется осторожность при одновременном введении других препаратов, так как пени-цилламин нарушает абсорбцию многих из них и затрудняет достижение их терапевтических концентраций в крови.

Побочные эффекты

Токсические эффекты пеницилламина ограничивают его применение. Исследования на животных показали, что он подавляет заживление ран и повреждает сосуды и мышцы. У человека можно ослабить проявления побочных эффектов, назначая

невысокие дозы и постепенно повышая их до поддерживающих. У 20 % пациентов возникает протеинурия, у 4% пациентов - иммунокомплексный нефрит (он часто бывает обратим при отмене препарата). На любом этапе терапии могут возникнуть лейкопения и тромбоцитопения, предвещая апластическую анемию. Большинство смертей при лечении пеницилламином связано с апластической анемией. Повреждения кожи и слизистых оболочек (как самый частый побочный эффект) также появляются независимо от стадии лечения и ммут исчезать при снижении дозы. Лекарственная лихорадка, являющаяся ранней реакцией на пеницилламин, часто сопровождается поражениями кожи.

Применение пеницилламина может провоцировать различные аутоиммунные заболевания, в том числе миастению, синдром Гудпасчера, системную красную волчанку, гемолитическую анемию и ти-реоидит. При возникновении любого из этих заболеваний прием препарата следует прекратить.

Могут развиваться потеря вкуса или металлический привкус во рту. Притупление вкуса связывают с хелатированием цинка. Возможны анорексия, тошнота и рвота, а также гиперплазия молочных желез, алопеция и психические нарушения.

Пеницилламин противопоказан при беременности и при почечной недостаточности. Его нельзя назначать в сочетании с препаратами золота, цитотоксическими средствами или фенилбутазоном.

Побочные эффекты, требующие прекращения лечения, возникают у 40 % пациентов. Необходимо проводить клинический анализ крови (плюс содержание тромбоцитов) и мочи 2 раза в месяц в течение 4-6 месяцев, затем - один раз в месяц. При уровне тромбоцитов менее 100 ООО в 1 мкл или количестве лейкоцитов менее 3000 в 1 мкл препарат следует отменить. Аллергия на пенициллин в анамнезе не является противопоказанием к приему пе-ницилламина. Пациентам с повреждениями почек, лекарственной лихорадкой, аутоиммунными синдромами и нарушениями со стороны крови препарат повторно не назначают.

Дозирование

Пеницилламин принимают перорально через полтора часа после еды. Эффект от лечения, как правило, проявляется не позднее чем через 6 месяцев. Сначала назначают 125 мг или 250 мг в день в течение 1-3 месяцев; если не возникает побочных эффектов и не отмечается улучшения, то дозу удваивают. Если эффект не отмечается через 3-4 месяца, дозу поэтапно (1 раз в месяц) повышают до 750 мг в день (250 мг 3 раза в день). Больших доз обычно не требуется. В случае улучшения терапию прекращают. У большинства пациентов обострение возникает в течение 6 месяцев.

Сульфасалазин

Сульфасалазин, исходно предложенный для лечения язвенного колита, иногда дает эффект и при ревматоидном артрите. Он эффективен в той же степени, что и пеницилламин, но вызывает меньше побочных эффектов (Felson, 1990). Это показание к его применению не зарегистрировано.

Токсические проявления возникают при лечении ревматоидного артрита чаще, чем у больных с язвенным колитом. Это нарушения ЖКТ, головокружение и фоточувствительность. В редких случаях может потребоваться прекращение приема препарата из-за нейтропении.

Обычная доза составляет 2 г в сутки на четыре приема.

Левамизол

Антигельминтный препарат (особенно эффективный в отношении Ascaris lumbricoid.es) левами-зол обладает иммуностимулирующими свойствами, что послужило предпосылкой к его применению при ревматических заболеваниях, при которых повышение иммунитета, как это ни парадоксально, считается полезным. Левамизол восстанавливает иммунные реакции при артрите, вызванном инъекциями адъюванта у крыс. Препарат активирует хемотаксис и фагоцитоз макрофагов и полиморфноядерных лейкоцитов и повышает функцию Т-лим-фоцитов, особенно при нарушении механизмов гиперчувствительности замедленного типа.

Эффективность левамизола при ревматоидном артрите была доказана в двойных слепых рандомизированных испытаниях, но он не зарегистрирован для применения по этому показанию.

Самым частым побочным эффектом левамизола является сыпь. Более серьезные реакции включают лейкопению, агранулоцитоз и тромбоцитопению. Возможны гриппоподобные состояния, язвы ротовой полости, тошнота и рвота. Описаны случаи обратимого иммунокомплексного гломерулонефрита.

Обычная дозировка левамизола - 40-50 мг в сутки перорально в течение первой недели, на второй неделе дозу повышают до 80-100 мг в сутки, а далее - до 120-150 мг в сутки.

Глюкокортикоиды

Фармакология глюкокортикоидов и их применение описаны в главе 38.

Эффект преднизолона и других глюкокортикоидов при ревматоидном артрите ярко выражен. Они ингибируют фосфолипазу Аз - фермент, отвечающий за высвобождение арахидоновой кислоты из мембранных липидов (глава 18). Кроме того, недавно было установлено, что глюкокортикоиды подавляют экспрессию СОХ II (Kujubu, 1992; Winn, 1993). Однако длительное применение этих препаратов приводит к тяжелым инвалидизирующим побочным эффектам. Кортикостероиды не влияют на общий ход заболевания, то есть, несмотря на угнетение воспаления, деструкция кости и хряща продолжается. Их назначают при серьезных внесуставных воспалительных процессах, например при перикардите или поражениях глаз, а также во время обострения ревматоидного артрита. Когда предни-золон применяется для долгосрочной терапии, его доза не должна превышать 10 мг в день, и нужно стараться постепенно ее снижать. Прием кортикостероидов через день при ревматоидном артрите неэффективен: у пациентов вновь появляются симптомы заболевания в тот день, когда они не принимают препарат.

Кортикостероиды, вводимые в суставы, часто снимают болевой синдром. Если этот метод помогает, он предпочтителен в сравнении с системным введением.

Диетотерапия воспаления

Арахидоновая кислота представляет собой эй-козатетраеновую кислоту, которая метаболизиру-ется циклооксигеназным и липооксигеназным путями. Она высвобождается из фосфолипидов мембран стимулированных клеток и после окисления образует несколько медиаторов, которые оказывают сильное влияние на развитие и функцию гладких мышц, кровеносных сосудов, эпителия, секреторных желез, лейкоцитов и элементов нервной системы (глава 18).

Может оказаться полезным изменить или дополнить диету пациента для введения в организм ненасыщенных жирных кислот (например, эйкоза-пентаеновой, которая находится в морской рыбе), похожих на арахидоновую. Изменение диеты позволяет дополнительным жирным кислотам мета-болизироваться наряду с арахидоновой кислотой, изменяя окончательные продукты реакций. Например, эйкозапентаеновая кислота подавляет захват и встраивание арахидоновой кислоты в фосфолипиды мембран некоторых клеток и “разводит” свободную арахидоновую кислоту как субстрат для окисления. Продукты окисления эйко-запентаеновой кислоты менее активны, чем медиаторы, получаемые при окислении арахидоновой кислоты (иногда даже в несколько раз слабее), а активность последних снижается, так как новые соединения конкурируют с ними за клетки-мишени.

Потребление неочищенной эйкозапентаеновой кислоты человеком приводит к снижению агрегации тромбоцитов и хемотаксической активности и адгезии полиморфноядерных лейкоцитов, вызванной лейкотриеном Вл. Результаты первых клинических испытаний показали, что эйкозапентаеновая кислота ослабляет как утреннюю скованность при ревматоидном артрите, так и эритему, связанную с псориазом. Эти предварительные результаты и почти полное отсутствие значительных побочных эффектов позволили предположить, что изменение с целью диеты потребления 1-4 г/день эйкозапента-еновой кислоты является хорошим дополнением к терапии этих заболеваний.

II. Другие аналгетики

Ацетаминофен - один из основных препаратов для лечения боли легкой и средней тяжести в тех случаях, когда нет необходимости в противовоспалительном эффекте. Предшественник ацетаминофена фенацетин более токсичен, чем его активный метаболит и не имеет рациональных показаний к применению.

Ацетаминофен

Ацетаминофен является метаболитом фенацетина, обуславливающего его аналгетический эффект. Это слабый ингибитор синтеза простагландинов в периферических тканях, не оказывающий значительного противовоспалительного действия.

Фармакокинетика

Ацетаминофен принимают перорально. Скорость его всасывания связана со скоростью опорожнения желудка; пиковая концентрация в крови обычно достигается через 30-60 минут. Ацетаминофен незначительно связывается с белками плазмы, частично метаболизируется микросомальными ферментами печени и конвертируется в соответствующие сульфат и глюкуронид, которые не обладают фармакологической активностью (рис.4-4).Толькоменее5 % лекарства выводится в неизмененном виде. Метаболит, присутствующий в малых количествах, но обладающий значительной активностью (Ы-ацетил-р-бензохинон), приобретает значение при приеме больших доз ацетаминофена, так как обладает нефро- и гепатотоксичностью. Период полувыведения ацетаминофена равен 2-3 часам и почти не зависит от функции почек. В токсических количествах или при заболеваниях печени период полувыведения может повышаться в 2 раза и более.

Показания

Хотя по аналгетическим и жаропонижающим свойствам ацетаминофен эквивалентен аспирину ^уН, 1990), он отличается маловыраженным противовоспалительным действием. Препарат не влияет на уровень мочевой кислоты и не снижает количество тромбоцитов. Препарат эффективен при болях небольшой и средней силы, например при головных, мышечных, послеродовых и в других ситуациях, при которых и аспирин является эффективным аналгетиком. Ацетаминофен сам по себе не может обеспечить адекватную терапию воспалительных заболеваний типа ревматоидного артрита, но может быть использован как дополнение к противовоспалительной терапии с целью аналгезии. При необходимости обезболивания средней силы ацетаминофен служит препаратом выбора для больных с аллергией на аспирин или при плохой переносимости салицилатов. Его применяют вместо аспирина при гемофилии, у больных с язвенной болезнью в анамнезе или с бронхоспастической реакцией на аспирин. В отличие от аспирина ацетаминофен не является антагонистом урикозурических препаратов: его можно использовать вместе с про-бенецидом в терапии подагры. Препарат назначают вместо аспирина детям при вирусных инфекциях.

Побочные эффекты

При применении ацетаминофена в терапевтических дозах иногда наблюдается небольшое повышение активности печеночных ферментов, но без развития желтухи. Этот эффект обратим после прекращения приема препарата. В больших дозах препарат вызывает головокружение, возбуждение и нарушение ориентации. Прием 15 г ацетаминофена может быть фатальным: смерть наступает из-за тяжелого токсического гепатита с цеитролобулярпым некрозом, иногда сопровождающегося острым некрозом почечных канальцев (главы 4 и 60). Ранние симптомы поражения печени - тошнота, рвота, диарея и боль в животе. Лечение гораздо менее эффективно, чем при передозировке аспирина. Кроме поддерживающей терапии, эффективным мероприятием является введение соединений, содержащих сульфгидрильные группы, для нейтрализации токсических метаболитов. С этой целью используют ацетилцистеин (главы 4 и 60).

При приеме ацетаминофена редко возникают гемолитическая анемия и метгемоглобинемия, обычные при применении фенацетина. Несмотря на то, что 80 % фенацетина быстро метаболизируется в ацетаминофен, такие тяжелые осложнения терапии фенацетином, как интерстициальный нефрит и папиллярный некроз, пока не зарегистрированы при активном длительном применении ацетаминофена. Ацетаминофен не провоцирует желудочно-кишечных кровотечений. При заболеваниях печени этот препарат следует применять с осторожностью.

Дозировка

При острой боли и повышении температуры принимают 325-500 мг лекарства 4 раза в день. Детям назначают пропорционально более низкие дозы. Равновесные концентрации ацетаминофена достигаются в течение дня.

Фенацетин

Фенацетин запрещен к назначению в США и выведен из состава многих безрецептурных препаратов, в частности анацина и эмпирина. Однако он до сих пор входит в прописи некоторых аналгети-ков в США и используется во многих странах мира. Уже на протяжении 30 лет известна связь между избыточным применением комбинированных анал-гетиков, особенно фенацетин-содержащих, и развитием почечной недостаточности. Считается, что причиной конечной стадии почечной недостаточности у 5-15 % пациентов является злоупотребление аналгетиками. После запрещения использования фенацетина в составе аналгетиков в Финляндии, Шотландии и Канаде число новых случаев аналге-тических нефропатий в этих странах значительно снизилось.

III. Препараты, применяемые при подагре

Подагра - это наследственное метаболическое заболевание, характеризующееся повторными эпизодами острого артрита вследствие отложения урата натрия в суставах и хрящах. При этом возможно образование кристаллов мочевой кислоты в почках. Подагра связана с высоким сывороточным уровнем мочевой кислоты - плохо растворимого соединения, которое является главным конечным продуктом метаболизма пуринов. У большинства млекопитающих существует фермент уриказа, превращающий мочевую кислоту в более растворимый аллантоин; у человека этого фермента нет.

Лечение подагры направлено на снятие острого приступа и на предотвращение повторных обострений и кристаллообразования (уратолитиаза). Купирование острого приступа подагрического артрита основано на современном понимании патофизиологии этого заболевания (рис. 35-5).

Кристаллы уратов сначала фагоцитируются сино-виоцитами, которые в ответ выделяют простаглан-дины, лизосомальные ферменты и интерлейкин-1. Привлекаемые этими медиаторами хемотаксиса полиморфноядерные лейкоциты мигрируют внутрь сустава и усиливают текущее воспаление. В поздней фазе приступа увеличивается количество мононуклеарных фагоцитов (макрофагов), захватывающих кристаллы уратов и дополнительно выделяющих медиаторы воспаления. Эта последовательность событий наводит на мысль, что наиболее эффективными средствами при остром воспалении, вызванном кристаллами уратов, являются препараты, подавляющие различные фазы активации лейкоцитов.

Перед началом хронической терапии подагры пациенты, у которых заболевание ассоциируется с гиперурикемией и уратным кристаллообразованием (литиазом), должны быть четко отграничены от тех, кто имеет только гиперурикемию. У последних эффективность долговременной фармакотерапии не доказана. У некоторых индивидуумов уровни мочевой кислоты в течение жизни могут повышаться до двух стандартных отклонений от среднего уровня без нежелательных последствий.

Патофизиология подагрического процесса в суставе

Рис. 35-5. Патофизиология подагрического процесса в суставе. Синовиоциты фагоцитируют кристаллы уратов и затем секретируют медиаторы воспаления, которые привлекают и активируют полиморфноядерные фагоциты (ПМЯЛ) и мононуклеарные фагоциты (МНФ, макрофаги). Средства, активные при подагре, угнетают фагоцитоз кристаллов и выделение медиаторов воспаления полиморфноядерными лейкоцитами и макрофагами (ПГ- простагландин; ИЛ, - интерлейкин-1; ЛТВ„ - лейкотриен В,)

Колхицин

Колхицин - алкалоид, выделенный из крокуса осеннего, Colchicum autumnale. Его структура показана на рис. 35-6.

Фармакокинетика

Колхицин легко всасывается после употребления внутрь, его концентрация в плазме достигает пика в течение 2 часов. Метаболиты препарата выделяются желудочно-кишечным трактом и с мочой.

Фармакодинамика

Колхицин значительно облегчает боль и воспаление при подагрическом артрите в течение 12-24 часов без изменения метаболизма или выделения уратов и без других аналгетических эффектов. Он вызывает противовоспалительный эффект, связываясь с внутриклеточным белком тубулином и предотвращая таким образом его полимеризацию в микротубулы, что приводит к угнетению миграции лейкоцитов и фагоцитоза. Препарат угнетает и образование лейкотриена В4. Некоторые нежелательные эффекты колхицина обусловлены его ингибирующим действием на полимеризацию тубулина и клеточный митоз.

Показания к назначению

Колхицин является традиционным средством, применяемым для ограничения воспаления при остром подагрическом артрите. Хотя он более специфичен для подагры, чем НПВС, таким больным часто назначают другие препараты (например, индоме-тацин), поскольку колхициновая терапия приводит к мучительной диарее. Колхицин предпочтителен для профилактики рецидивов приступов подагрического артрита, эффективен для предотвращения приступов острой средиземноморской лихорадки и может оказывать слабое положительное действие при саркоидном артрите и циррозе печени.

Нежелательные эффекты

Колхицин часто вызывает диарею, иногда - тошноту, рвоту и боль в животе, редко - потерю волос и угнетение костного мозга, а также периферические невриты и миопатию.

Рис. 35-6. Колхицин и урикозурические средства

Острая интоксикация после перорального приема больших (нетерапевтических) доз алкалоида характеризуется жгучей болью в горле, кровавым поносом, шоком, гематурией и олигурией. Сообщалось и о фатальной восходящей депрессии центральной нервной системы. Лечение при передозировке колхицина - поддерживающее, симптоматическое.

Дозирование

Для прекращения приступа подагры колхицин дают в начальной дозе 0.5 или 1 мг, после чего назначают по 0.5 мг каждые 2 часа до облегчения боли или появления тошноты и диареи. Если необходимо, всю дозу можно ввести внутривенно, но при этом нужно помнить, что введение всего 8 мг в те чение 24 часов может привести к смертельному исходу. Профилактическая доза колхицина - 0.5 мг 1-3 раза в день.

НПВС при подагре

Наряду с угнетением синтеза простагландинов индометацин и фенилбутазон ингибируют фагоцитоз кристаллов уратов. Индометацин можно применять на начальном этапе лечения подагры или ка альтернативное средство, если использование колхицина безуспешно или вызывает слишком большой дискомфорт. В настоящее время при острой подагре наиболее часто применяют индометацин. Его назначают в количестве трех или четырех доз по 50 мг каждые 6 часов; при появлении эффекта дозу уменьшают до 25 мг и дают препарат 3-4 раза в день в течение примерно 5 дней.

При острых приступах подагры эффективен также фенилбутазон. Препарат применяется обычно в течение нескольких дней, поэтому серьезные нежелательные эффекты - редки. Стандартная начальная доза - 400 мг, затем принимают по 200 мг каждые 6 часов до утихания приступа. Фенилбутазон не должен применяться больше трех дней.

Другие новые НПВС также успешно используются при остром приступе. Ослабляет атаки ибу-профсн в дозе 2400 мг ежедневно. Эти средства, по-видимому, по эффективности и безопасности не отличаются от более старых лекарств.

Урикозурические средства

Пробенецид и сульфинпиразон являются ури-козурическими средствами, применяемыми для снижения содержания уратов в организме больных с подагрическими отложениями или повышающейся частотой приступов подагры. Нужно избегать назначения урикозурических средств больным, у которых выделяются большие количества мочевой кислоть!, чтобы не вызвать образование мочевых камней.

Химические свойства

Урикозурические препараты являются органическими кислотами (рис. 35-6) и в связи с этим действуют на транспорт анионов в почечных канальцах (глава 15). Сульфинпиразон - это метаболит аналога фенилбутазона.

Фармакокинетика

Пробенецид полностью реабсорбируется в почечных канальцах и очень медленно метаболизиру-ется. Сульфинпиразон или его активное гидрокси-лированное производное быстро выделяется почками. Но даже при этом продолжительность его действия после приема внутрь почти так же велика, как у пробенецида. к

Фармакодинамика

Мочевая кислота свободно фильтруется клубочками почек. Подобно многим другим слабым кислотам она реабсорбируется и секретируется в среднем сегменте проксимального канальца. Урикозу-рические средства (пробенецид, сульфинпиразон и аспирин в больших дозах) так влияют на эти активные транспортные зоны, что итоговая реабсорбция мочевой кислоты в проксимальном канальце снижается. Аспирин в малых (аналгетических или жаропонижающих) дозах вызывает задержку мочевой кислоты, угнетая секреторный транспортер, поэтому это средство нельзя применять для обезболивания у больных подагрой. Секреция других слабых кислот, например пенициллина, тоже уменьшается урикозурическими средствами. Пробенецид как раз и был первоначально предложен для удлинения времени циркуляции пенициллина в крови.

Поскольку выделение мочевой кислоты с мочой увеличивается, снижаются запасы уратов, хотя концентрация в плазме может уменьшаться незначительно. У больных, хорошо реагирующих на лечение, подагрические отложения уратов резорбиру-ются с последующим облегчением течения артрита и реминерализацией кости. С увеличением экскреции мочевой кислоты склонность к образованию камней в почках скорее возрастает, чем снижается, поэтому необходимо поддерживать объем мочи на высоком уровне и по крайней мере в начале лечения сохранять pH выше 6.0, применяя щелочное питье.

Показания к назначению

Урикозурическую терапию начинают после нескольких острых приступов подагрического артрита, когда появляются свидетельства подагрических отложений в суставах или уровень мочевой кислоты в плазме больного так высок, что повреж дения тканей почти неизбежны. Терапию нельзя начинать ранее чем через 2-3 недели после острого приступа.

Нежелательные эффекты

Наличие нежелательных эффектов не позволяет отдать предпочтение одному или другому ури-козу рическому средству. Обе эти органические кислоты вызывают раздражение желудочно-кишечного тракта, но сульфинпиразон в большей степени. Пробенецид, вероятно, чаще приводит к развитию аллергических дерматитов, но сыпь может встречаться после применения обоих соединений. Прием пробенецида иногда осложняется нефротическим синдромом. Оба средства могут (хотя и редко) стать причиной апластической анемии.

Противопоказания и предостережения

Для минимизации вероятности образования камней необходимо поддерживать большой объем мочи.

Дозирование

Лечение пробенецидом обычно начинают с дозы 0.5 г внутрь ежедневно дробно, увеличивая ее до 1 г через неделю после начала терапии. Начальная доза сульфинпиразона 200 мг внутрь ежедневно, в дальнейшем она составляет 400-800 мг в день. Препа рат назначают отдельными дозами для приема с пищей, чтобы уменьшить нежелательное влияние на желудочно-кишечный тракт.

Аллопуринол

Альтернативой активации выведения мочевой кислоты в лечении подагры является ограничение ее синтеза с помощью аллопуринола, ингибирующего ксантиноксидазу.

Химические свойства

Структура аллопуринола, являющегося изомером гипоксантина, показана на рис. 35-7.

Фармакокинетика

После приема внутрь абсорбируется приблизительно 80 % аллопуринола. Аллопуринол метабо-лизируется ксантиноксидазой. Образующийся в результате аллоксантин сохраняет способность угнетать ксантиноксидазу и действует достаточно длительно, так что аллопуринол принимают один раз в день.

Фармакодинамика

Поступающие с пищей пурины не являются основным источником мочевой кислоты. В организ-

Ингибирование синтеза мочевой кислоты аллопуринолом

Рис. 35-7. Ингибирование синтеза мочевой кислоты аллопуринолом (Из: Meyers F. Н., Jawetz Е., Goldfien A. Review of Medical Pharmacology, 7 th ed. Lange, 1980.)

ме пурины образуются прежде всего de novo из аминокислот, формильного остатка и двуокиси углерода. Пуриновые рибонуклеотиды, не включившиеся в нуклеиновые кислоты, и те, что образуются при их деградации, превращаются в ксантин или гипоксантин и окисляются (рис. 35-7) до мочевой кислоты. При ингибировании последней стадии аллопуринолом снижается уровень уратов в плазме и их общие запасы на фоне конкурентного повышения концентрации более растворимых ксантина и га-поксантина.

Показания к назначению

Лечение подагры аллопуринолом, как и урикоз-урическими средствами, начинается с понимания того, что оно будет продолжаться годы, если не всю жизнь. Аллопуриноловая терапия подагры показана при следующих обстоятельствах: 1) при хронических подагрических отложениях в суставах, когда реабсорбция отложений более быстрая, чем при использовании урикозурических средств; 2) у больных с подагрой при выделении более 1.1 г мочевой кислоты с мочой за 24 часа на фоне безпуриновой диеты; 3) когда пробенецид и сульфинпиразон не могут использоваться из-за нежелательных эффектов или аллергических реакций либо их применение не обеспечивает оптимальный терапевтический эффект; 4) при рецидивах почечнокаменной болезни; 5) у больных с функциональными нарушениями почек; 6) когда уровень уратов в сыворотке чрезвычайно высок. Нужно пытаться уменьшить концентрацию уратов в сыворотке до 65 мг/л и ниже. Аллопуринол применяют также как антипротозой-ное средство (глава 54), кроме того назначают для предотвращения массивной урикозурии вследствие терапии заболеваний крови, которая в противном случае может привести к образованию камней в почках.

Нежелательные эффекты

На начальном этапе лечения аллопуринолом случаются острые приступы подагры, когда кристаллы уходят из тканей и уровень уратов в плазме ниже нормального. Для предотвращения острых приступов в начальный период применения аллопуринола нужно дополнительно назначать колхицин, если ал-лопуринол не применяется в комбинации с пробе-нецидом или сульфинпиразоном. Могут встречать ся желудочно-кишечная непереносимость (тошнота, рвота и диарея), периферические невриты и некротизирующие васкулиты, угнетение элементов костного мозга, изредка - апластическая анемия. Сообщалось о токсических поражениях печени и интерстициальных нефритах. У 3 % больных развивается аллергическая кожная реакция с характерными зудящими макулопапулезными повреждениями. Наблюдались отдельные случаи эксфолиативного дерматита. Аллопуринол может откладываться в хрусталике, что ведет к катаракте.

Противопоказания и предостережения

При сопутствующем применении меркаптопу-ринов их дозы необходимо уменьшать в среднем до 25 %. Аллопуринол может усиливать также эффект циклофосфамида. Препарат угнетает метаболизм пробенецида и антикоагулянтов для внутреннего применения и может увеличить концентрацию железа в печени. Его безопасность для детей и беременных не установлена.

Дозирование

Начальная доза аллопуринола - 100 мг ежедневно. Ежедневная доза 300 мг достигается через 3 недели и адекватна для большинства больных.

В первые недели терапии аллопуринолом назначают колхицин или индометацин для предотвращения наблюдающихся иногда приступов подагрического артрита.

Препараты
Салицилаты

Аспирин, ацетилсалициловая кислота (генерик, А.С.А. Энзилз, Исприн, др.)

Перорально (с обычной или кишечнорастворимой оболочкой): таблетки по 65,81,324,

325, 486, 500 мг; капсулы по 325, 500 мг; таблетки пролонгированного действия по 650,800 мг

Ректально: свечи по 60,120, 125, 130,195,

200, 300, 325, 600, 650, 1200 мг

Холина салицилат (Артропан)

Перорально: жидкость 870 мг/5 мл

Дифлунизал (Долобид)

Перорально:таблетки по 250,500 мг

Магния салицилат (Пилюли Доана, Маган, Мобидин)

Перорально: таблетки по 325, 545,600 мг

Салсалат, салицилсалициловая кислота (генерик, Дисалцид)

Перорально: таблетки по 500, 750 мг; капсулы по 500 мг

Натрия салицилат (генерик, Урацел 5)

Перорально: таблетки по 324,325, 650 мг; таблетки в кишечнорастворимой оболочке по 325, 650 мг

Натрия тиосалицилат (генерик, Тиоцил, Тузал) Парентерально: 50 мг/мл для инъекций

Новые НПВС

Диклофенак (Вольтарен)

Перорально:таблетки в кишечнорастворимой оболочке по 25,50,75 мг

Глазные капли: 0.1% раствор Этодолак (Лодин)

Перорально: капсулы по 200,300 мг

Фенопрофен (Нал фон)

Перорально: капсулы по 200, 300, 600 мг; таблетки по 600 мг

Флурбипрофен (Ансаид, Фробен, Окуфен) Перорально: таблетки по 50,100 мг Глазные капли: 0.03 % раствор

Ибупрофен (генерик, Мотрин, Руфен, Адвил [ОТС], Нуприн [ОТС], др.)

Перорально: таблетки по 200, 300,400, 600, 800 мг

Индометацин (генерик, Индоцин, др.)

Перорально: капсулы по 10, 25, 50, 75 мг; капсулы пролонгированного действия по 75 мг; суспензия 25 мг/5 мл Ректально: свечи по 50 мг

Кетопрофен (Орудие)

Перорально: капсулы по 25, 50,75 мг

Кеторолак (Торадол)

Перорально: таблетки по 10 мг Парентерально: 15,30 мг/мл для в/м инъекций Глазные капли: 0.5 % раствор

Меклофенамат натрия (генерик, Мекломен)

Перорально: таблетки и капсулы по 50, 100 мг

Мефенамовая кислота (Понстел)

Перорально: капсулы по 250 мг

Напроксен (Напросин, Анапрокс, Алев [ОТС])

Перорально: таблетки по 200, 250,375,500 мг; таблетки пролонгированного действия по 550 мг; суспензия 125 мг/5 мл

Напроксен натрия (Анапрокс)

Перорально: таблетки по 275, 550 мг (250, 500 мг основы)

Оксапрозин (Даипро)

Перорально:таблетки по 600 мг

Фенилбутазон (генерик, Бутазолидин, Азолид) Перорально: таблетки и капсулы по 100 мг

Пироксикам ( Фелден)

Перорально: капсулы по, 10, 20 мг

Сулиндак(Клинорил)

Перорально:таблетки по 150,200 мг

Толметин (Толектин)

Перорально: таблетки по 200, 600 мг; капсулы по 400 мг

Противовоспалительные препараты медленного действия

Ауранофин (Ридаура)

Перорально: капсулы по 3 мг

Ауротиоглюкоза (Солганал)

Парентерально: суспензия 50 мг/мл для инъекций

Золота натрий-тиомалат (Миокризин)

Парентерально: 25, 50 мг/мл для инъекций

Гидроксихлорохин (Плаквенил)

Перорально:таблетки по 200 мг

Метотрексат (генерик, Реуматрекс)

Перорально: таблетки по 2.5 мг

Пеницилламин (Купримин, Депен)

Перорально: капсулы по 125, 250 мг; таблетки по 250 мг

Сульфасалазин (генерик, Азульфидин)

Перорально: таблетки по 500 мг, таблетки в кишечнорастворимой оболочке по 500 мг; суспензия 250 мг/5 мл

Препараты, используемые при подагре

Аллопуринол (генерик, Зилоприм, др.) Перорально: таблетки по 100,300 мг

Колхицин (генерик)

Перорально: таблетки по 0.5,0.6 мг Парентерально: 1мг/ 2 мл для инъекций

Пробеницид (генерик, Бенемид, Пробалан) Перорально: таблетки по 500 мг

Сульфинпиразон (генерик, Антуран)

Перорально: таблетки по 100 мг; капсулы по 200 мг

Ацетаминофен

Ацетаминофен (генерик, Тиленол, Темпра,

Панадол, Ацефен, Ацетаминофен,

Юиизертс, др.)

Перорально: таблетки и капсулы по 325,

500 мг; таблетки по 650 мг; эликсир 120,160,

325 мг/5 мл; эликсир 500 мг /15 мл; раствор 100 мг/мл; раствор 120 мг/2.5 мл Ректально: свечи по 120,125,325,600,650 мг

Избранная литература

Barnes P. J., Adcock I. Second-line drug therapy for rheumatoid arthritis. N. Engl. J. Med. 1994; 330: 1368.

Black M. Acetaminophen hepatotoxicity. Annu. Rev. Med. 1984; 35:577.

Bonney S. L. et al. Renal safety of two analgesics used over the counter: ibuprofen and aspirin. Clin. Pharmacol. Ther. 1986; 40:373.

Cach J. М., Klippel J. H. Second-line drug therapy for rheumatoid arthritis. N. Engl. J. Med. 1994; 330: 1368.

Chan W. Y. Prostaglandins and nonsteroidal antiinflammatory drugs in dysmenorrhea. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1983; 23:131.

Chew E. Y. et al. Aspirin effects on the development of cataracts in patients with diabetes mellitus. Early treatment diabetic retinopathy study report 16. Arch. Ophthalmol. 1992; 110:339.

Gordon I. J. et al. Algorithm for modified alkaline diuresis in salicylate poisoning. Br. Med. J. 1984; 289:1039.

Harris E. D. Jr. Rheumatoid arthritis. Pathophysiology and implications for therapy. N. Engl. J. Med. 1990; 322:1277.

Heilman D. B. Arthritis and musculoskeletal disorders. In: Current Medical Diagnosis & Treatment 1994. Tierney L. M., McPhee S. T., Papadakis M. A (eds). Appleton & Lange, 1994.

Hurwitz E. S. Reye’s syndrome. Epidemiologic. Rev. 1989; 11:249.

Star V. L., Hochberg M. C. Prevention and management of gout. Drugs, 1993; 45:212.

Starkebaum G. Review of rhematoid arthritis: Recent developments. Immunol. Allergy. Clin. North Am. 1993; 13: 273.

Thun M. J., Namboodiri M. M., Heath C. W. Jr. Aspirin use and reduced risk of fatal colon cancer. N. Engl. J. Med. 1991; 325:1593.

Vane J., Botting R. Inflammation and the mechanism of action of anti-inflammatory drugs. F. A S. E. B. J. 1987; 1:89.

Verbeeck R. K. Pharmacokinetic drug interactions with nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Clin. Pharmacokinet. 1990; 19:44.

Williams K. M., Day R. O., Briet S. N. Biochemical actions and clinical pharmacology of anti-inflammatory drugs. Adv. Drug Res. 1993; 24:121.


Раздел VII.

Гормональные средства

Мы благодарны автору и издательствам, которые не противодействует, а способствует образованию медицинских работников.
В случае нарушения авторских прав, пожалуйста, напиши нам и материалы будут незамедлительно удалены!