Эрнест Явец
Пенициллины

В 1929 г. Флеминг сообщил о лизисе колоний стафилококков в среде, зараженной грибами рода РетсШшш. Его попытки выделить бактериолити-ческую субстанцию не увенчались успехом, однако в 1940 г. Чейн, Флори и их сотрудники смогли получить значительные количества первого пенициллина из культур РвтСШит гюШШт. Начиная с 1949 г. для клинического использования стали доступными практически неограниченные количества пенициллина G.

Двумя принципиальными недостатками пенициллина G являются его разрушение р-лактамазой (пенициллиназой), а также относительно низкая активность в отношении большинства грамотрица-тельных бактерий. Интенсивные исследования, выполненные Чейном, Ролинсоном и Батчелором с целью разрешения этих проблем, завершились выделением в 1957 г. 6-аминопенициллановой кислоты в значимых количествах. Таким образом, началась разработка большого ряда полусинтетических пенициллинов. Это привело к получению препаратов, резистентных к действию Р-лактамазы, кислотоустойчивых средств, а также веществ, активных в отношении как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий.

Пенициллины и цефалоспорины являются большой группой лекарственных препаратов, имеющих определенное сходство с точки зрения химического строения, механизма действия, фармакологических и клинических эффектов, а также иммунологических свойств. Эти препараты называются Р-лактамными антибиотиками, что обусловлено наличием в их структуре общего для всей группы четырехчленного лактамного кольца.

Химическое строение

Все пенициллины имеют одинаковое строение основной группы, что показано на рис. 43-1 (верхняя часть). Она представлена тиазолидиновым кольцом (А), соединенным с р-лактамным кольцом (В), имеющим аминогруппу (К-МН-). Кислотные радикалы (К), показанные на рис. 43-2, могут иметь аминогруппу и отщепляться бактериальными и другими амидазами. Подобной базовой химической структурой, включающей р-лактамное кольцо, обладают цефалоспорины, монобактамы и карбапене-мы (рис. 43-1). Структурное единство ядра 6-ами-нопенициллановой кислоты существенно для проявления биологической активности молекул. При ферментативном расщеплении Р-лактамного кольца бактериальными Р-лактамазами (пенициллина-зами) с образованием неактивной пенициллановой кислоты антибиотик лишается своих антимикробных свойств. Однако образующийся в результате этой реакции продукт имеет присущие пеницилли-нам антигенные свойства и при связывании с белками организма-хозяина оказывает сенсибилизирующее действие, что может использоваться для проведения внутрикожной пробы. Продукты щелочного гидролиза пенициллинов также участвуют в процессах сенсибилизации.

Присоединение различных радикалов к аминогруппе 6-аминопенициллановой кислоты определяет существенные биологические свойства образующейся при этом молекулы. Важные с точки зрения клинического использования представители ряда пенициллинов по состоянию на 1994 г. можно разделить на несколько групп: 1) обладающие наивысшей активностью в отношении грамположительных микроорганизмов и слабой - в отношении грамот-рицательных видов, а также гидролизуемые Р-лак-тамазами, например пенициллин G; 2) относительно резистентные к действию Р-лактамаз стафилококков, но с более низкой активностью в отношении грамположительных микроорганизмов и не действующие на грамотрицательные, например нафциллин, метициллин; 3) относительно высокоактивные против как грамотрицательных, так и грамположительных микроорганизмов, но разрушаемые р-лактамазами, например карбенициллин, тикарциллин; 4) препараты с относительной кис-

Базовая структура четырех групп р-лакгамных антибиотиков и клавулановой кислоты

Рис. 43-1. Базовая структура четырех групп р-лакгамных антибиотиков и клавулановой кислоты. р-Лактамное кольцо в каждой структуре обозначено В. Эффект пени-циллинов зависит от метаболизма бактерий, их инактивация амидазами и лактамазами происходит в местах, обозначенных стрелками. Обратите внимание на то, что карбапенемы имеют иную стереохимическую конфигурацию в лактамном кольце, что, очевидно, определяет их резистентность к действию р-лактамаз. Заместители для различных певициллинов и цефалоспоринов представлены, соответственно, на рис. 43-2 и 43-3

Строение некоторых пенициллинов лотоустойчивостью и пригодные для перорального применения, например пенициллин V, ампициллин, клоксациллин

Рис. 43-2. Строение некоторых пенициллинов лотоустойчивостью и пригодные для перорального применения, например пенициллин V, ампициллин, клоксациллин. Некоторые представители каждой группы представлены на рис. 43-2, где приведены их отличительные свойства.

Большинство пенициллинов производятся в виде натриевых или калиевых солей свободной кислоты. Калиевая соль пенициллина в содержит около 1,7 мЭкв К+ на миллион единиц пенициллина (2,8 мЭкв/г). Нафциллин содержит 2,8 мЭкв/г Иа+.

Новокаиновые и бензатиновые соли являются депо-препаратами (пролонгированные формы) для внутримышечного введения.

В сухой кристаллической форме пенициллиновые соли достаточно стабильны в течение длительного времени (например, в течение нескольких лет при температуре 4 °С). Растворы быстро теряют свою активность (например, в течение 24 часов при температуре 20 'С) и должны готовиться непосредственно перед введением.

Антимикробная активность р-лактамных препаратов

Р-Лактамные вещества имеют общий механизм антимикробного действия, который заключается в повреждении клеточной стенки бактерий (глава 42). Основными этапами реализации этого механизма являются: 1) связывание со специфическими пенициллинсвязывающими протеинами (ПСП), которые служат рецепторами для препарата в бактериях; 2) торможение синтеза клеточной стенки в результате угнетения реакции транс-пептидирования пептидогликана; 3) активация аутолитических ферментов в клеточной стенке, приводящая к повреждениям и гибели бактерий.

Пенициллины и цефалоспорины проявляют бактерицидное действие только во время активного синтеза пептидогликана. Метаболически неактивные клетки не повреждаются.

Различные пенициллины обладают неодинаковой количественной активностью в отношении определенных микроорганизмов. В то время как концентрации пенициллина G 0.002-0.5 мкг/мл являются летальными для большинства чувствительных грамположительных бактерий, нафциллин и другие резистентные к Р-лакгамазам пенициллины в 10-100 раз менее активны в отношении тех же самых возбудителей. Восприимчивость микроорганизмов к антибиотику частично зависит от их генотипа и является индивидуальным свойством отдельных штаммов. Различия в чувствительности грамположительных и грамотрицательных бактерий отчасти определяются количеством и типом рецепторов к препарату; относительным содержанием пептидогликана (оно обычно гораздо выше у грамположительных организмов); содержанием липидов в клеточной стенке, а также другими химическими особенностями, определяющими связывание, проникновение и резистентность к лизису или разрыву клетки. Грамотрицательные кокки рода Neisseriae столь же чувствительны к пенициллину G, как и большинство грамположительных организмов.

Активность пенициллина G изначально определялась в единицах действия (ЕД). Кристаллическая натриевая соль пенициллина G содержит приблизительно 1600 ЕД/мг (1 ЕД = 0.6 мкг, 1 млн ЕД пенициллина = 0.6 г). Большинство полусинтетических пенициллинов дозируется в единицах массы, а не в единицах действия.

Резистентность

Существует несколько видов резистентности к пенициллинам.

1. Некоторые бактерии (например, многие штаммы Staphylococcus aureus, некоторые штаммы Haemophilus influenzae и гонококков, большинство представителей грамотрицательной кишечной группы) вырабатывают Р-лактамазы, которые инактивируют некоторые пенициллины, разрушая Р-лактамное кольцо. Генетический контроль синтеза р-лактамаз (известно примерно 50 видов таких ферментов) осуществляется передающимися плазмидами (глава 42). Другие пенициллины (нафцил-лин) и цефалоспорины являются устойчивыми к Р-лактамазам, так как их Р-лактамное кольцо частично защищено цепочкой бокового радикала R. Такие пенициллины активны в отношении продуцирующих р-лактамазу организмов.

2. Другие микроорганизмы не вырабатывают р-лактамазы, но являются нечувствительными к пе-нициллинам, что связано с отсутствием специфических рецепторов или с низкой проницаемостью внешней оболочки, в результате чего препарат не может достичь рецепторов.

3. Иные возбудители могут быть невосприимчивыми к губительному действию пенициллинов, так как их аутолитические ферменты в клеточной стенке не активируются. Такие “толерантные” микроорганизмы (например, некоторые стафилококки, стрептококки, Listeria) подавляются, но не гибнут.

4. Микроорганизмы, не имеющие клеточной стенки (Mycoplasma, L-формы), или метаболически неактивные возбудители нечувствительны к пеницил-линам или к другим ингибиторам клеточной стенки, поскольку они не синтезируют пептидогликаны.

5. Некоторые бактерии (например, стафилококки) могут быть резистентными к таким р-лактамазустойчивым пенициллинам, как метнциллнн. Механизм этой резистентности, по-видимому, объясняется низким количеством или недоступностью ПСП-рецепторов, он не связан с выработкой какой-либо Р-лактамазы, а частота такой резистентности широко варьирует в различных географических регионах.

Фармакокинетика

После парентерального введения большинство пенициллинов всасывается быстро и полностью. В связи с раздражающим действием и местными болевыми ощущениями при внутримышечной инъекции высоких доз часто предпочтительным является внутривенное введение (дробное болюсное введение в дополнение к продолжительному капельному). Всасывание различных пенициллинов после перорального приема существенно различается, что отчасти зависит от кислотоустойчивости препаратов и связывания с белками. Чтобы минимизировать связывание препаратов с компонентами пищи пероральные пенициллины необходимо назначать натощак или не ранее чем через один час после приема пищи.

После всасывания в кровь пенициллины распределяются в тканях и жидкостях организма. Пени-циллины не являются липотропными соединениями и поэтому мало проникают в животные клетки. При парентеральном введении пенициллина G в дозах 3-6 г(5-10 млн ЕД; длительное дробное внутривенное введение или внутримышечные инъекции) сывороточная концентрация препарата достигает в среднем 1-10 ЕД (0.6-6 мкг/мл). Для прочих парентеральных пенициллинов используется близкий режим дозировки - 6 г в сутки, что позволяет поддерживать сывороточную концентрацию 1-6 мкг/мл. Пенициллины, имеющие высокую степень связывания с белками плазмы (например, ок-сациллин, диклоксациллин), создают более низкие концентрации свободного препарата в сыворотке, чем мало связывающиеся с белками вещества (например, пенициллин G, ампициллин). Однако значение степени связывания препарата с белками плазмы для проявления его клинической эффективности не вполе выяснено.

Специальные лекарственные формы пенициллина были разработаны с целью замедления всасывания и поддержания низких концентраций в крови и тканях в течение длительного времени. Ярким примером такого препарата является пенициллин G бензатин. После однократного внутримышечного введения в дозе 0.75 г (1.2 млн ЕД) сывороточная концентрация препарата достигает 0.03 ЕД/мл и поддерживается в течение 10 дней, а в дальнейшем концентрация до 0.005 ЕД/мл сохраняется в течение 3 недель. Последняя концентрация оказывается достаточной для предотвращения инфекции Р-гемолитическим стрептококком, а предыдущая - для лечения развившегося инфекционного процесса, вызванного этим микроорганизмом. Прокаинпе-нициллин также имеет замедленную абсорбцию и поддерживает терапевтическую концентрацию в течение 12-24 часов после однократного внутримышечного введения.

Во многих тканях концентрация пенициллина равна сывороточной. Более низкие концентрации отмечаются в тканях глаза, предстательной железе и в центральной нервной системе. Тем не менее при воспалении мозговых оболочек, что имеет место при бактериальном менингите, концентрация пенициллина в спинномозговой жидкости достигает 0.2 мкг/мл при использовании суточной парентеральной дозы 12 г. Таким образом, пневмококковый и менингококковый менингиты могут лечиться системными пенициллинами, а интратекальное введение не является необходимым. Вероятно, что создание высоких уровней пенициллинов в спинномозговой жидкости при менингите связано со следующими причинами: 1) повышение проницаемости мозговых оболочек; 2) снижение нормального активного транспорта пенициллина из цереброспинальной жидкости; 3) некоторое связывание пенициллина с белками цереброспинальной жидкости. После всасывания в кровь пенициллины достаточно хорошо проникают в плевральную, перикардиальную и внутрисуставную жидкости, поэтому местное инъекционное введение редко является необходимым.

Большая часть попавшего в кровь пенициллина быстро экскретируется почками, а оставшаяся часть выводится другими путями. Примерно 10 % почечной экскреции осуществляется клубочковой фильтрацией, а 90 % - канальцевой секрецией, при этом максимальная скорость выведения составляет приблизительно 2 г в час у взрослого человека. Время полувыведения пенициллина G в норме составляет 0.5-1 час, а при почечной недостаточности оно может возрастать до 10 часов. Ампициллин экскре-тируется медленнее, чем пенициллин G. Нафциллин на 80 % экскретируетея с желчью и только на 20 % канальцевой секрецией, поэтому его выведение незначительно изменяется при почечной недостаточности. Канальцевая секреция может отчасти уменьшаться пробенецидом, что позволяет достигать более высокой системной концентрации и содержания в спинномозговой жидкости. Поскольку почечный клиренс наименее активен у новорожденных, в этих условиях меньшие дозы создают более высокие системные концентрации, которые сохраняются дольше, чем у взрослых

Пенициллин также экскретируетея со слюной и грудным молоком, создавая при этом концентрации, составляющие 3-15 % от сывороточной. Это характерно как для человека, так и для животных. Присутствие пенициллина в молоке коров, леченных по поводу мастита, создает проблему для аллергологии человека.

Клиническое применение

Пенициллины являются одними из наиболее эффективных и широко применяемых антибиотиков. Все пероральные пенициллины должны применяться не во время приема пищи (за 1 час до или через 1-2 часа после), чтобы снизить связывание с компонентами пищи и кислотную инактивацию препаратов. Оксациллин наиболее прочно связывается с пищей (с белками), а диклоксациллин несколько менее. Для всех пенициллинов уровень в крови может повышаться при одновременном пероральном приеме пробенецида в дозе 0.5 г (10 мг/кг для детей) каждые 6 часов, поскольку этот препарат уменьшает канальцевую секрецию слабых кислот.

А. ПенициллинС. Пенициллин G является пре паратом выбора при инфекциях, вызываемых пневмококками, стрептококками, менингококками, не продуцирующими Р-лактамазу стафилококками и гонококками, Treponema pallidum и многими другими спирохетами, Bacillus anthracis и другими грам-положительными палочками, клостридиями, Actinomyces, Listeria, Bacteroides (за исключением Bacteroides fragilis). Большинство из этих инфекций излечиваются пенициллином G при использовании суточной дозы 0.6-10 млн ЕД (0.36-6 г). Обычно используется дробное внутривенное введение препарата. Пероральное введение пенициллина V показано только при малых инфекциях, например при инфекциях дыхательных путей и прилегающих тканей и органов, особенно в детской практике (фарингиты, отиты, синуситы) в дневных дозах 1-4 г. На эффективность антибиотика при пероральном назначении могут влиять различные факторы, поэтому такой путь введения обычно не используется у больных с тяжелыми формами инфекционного процесса. У многих гонококков выработалась резистентность к пенициллину, поэтому в настоящее время он не является средством выбора при неосложненных формах гонореи.

Пенициллин G угнетает энтерококки, однако часто необходимо одновременное назначение ами-ногликозида для получения бактерицидного эффекта, например, при энтерококковых эндокардитах.

Б. Пенициллин О бензатин - это соль с очень слабой растворимостью в воде, предназначенная для внутримышечного введения, создающая низкую, но длительно сохраняющуюся концентрацию в крови. Однократная внутримышечная инъекция 1.2 млн ЕД является достаточной для лечения фарингита, вызываемого Р-гемолитическим стрептококком. Такое же внутримышечное введение один раз каждые 3-4 недели обеспечивает удовлетворительное профилактическое действие против реинфекции р-гемолитическим стрептококком. Пенициллин G бензатин (2.4 млн ЕД внутримышечно один раз в неделю в течение 1-3 недель) является эффективным средством для лечения раннего или латентного сифилиса. Этот препарат никогда не должен назначаться перорально. Прокаинпеницил-лин G (600 000 ЕД внутримышечно два раза в день) используется преимущественно при неосложненной пневмококковой пневмонии.

В. Ампициллин, амоксициллин, карбеницил--лин, тикарциллин, пиперациллин, мезлоциллин, азлоциллин. Эти препараты отличаются от пенициллина G более высокой активностью в отношении грамотрицательных бактерий, однако они инактивируются р-лактамазами.

Ампициллин и амоксициллин имеют одинаковый спектр действия, но амоксициллин лучше всасывается в кишечнике. Так, в дозе 250-500 мг амок-сициллин при приеме 3 раза в день равнозначен ампициллину в той же дозе, но принимаемой 4 раза в день. Эти препараты применяются перорально для лечения обычных инфекций мочевыводящего тракта, вызываемых грамотрицательными коли-формными бактериями, или при лечении смешанных вторичных бактериальных инфекций дыхательных путей (синуситы, отиты, бронхиты). Ампициллин, 300 мг/кг/день внутривенно, ранее являлся препаратом выбора для лечения бактериального менингита у детей, вызываемого Я. influenzae. Однако, в связи с частой встречаемостью Р-лакта-мазпродуцирующих Я. influenzae, в настоящее время предпочтительно использование цефтриаксона.

Ампициллин неэффективен при инфекциях, вызываемых Enterobacter, Pseudomonas, индолполо-жительным Proteus. При системных инфекциях, вызываемых Salmonella (например, брюшной тиф), ампициллин в дозе 6-10 г в день внутривенно может устранять проявления заболевания и ликвидировать микроорганизмы у некоторых бациллоносителей. При тифоидной и паратифоидной лихорадке ампициллин является альтернативным препаратом. Однако при неинвазивных сальмонеллезных гастроэнтеритах он не лучшее средство, и может пролонгировать бациллоносительство.

Бакампициллин высвобожает ампициллин после приема внутрь. Он может назначаться по тем же самым показаниям, что и ампициллин (400-800 мг перорально два раза в день).

Карбенициллин напоминает ампициллин, но обладает более высокой активностью в отношении видов Pseudomonas и Proteus, однако различные виды Klebsiella обычно резистентны к этому препарату. У чувствительных к карбенициллину популяций Pseudomonas может достаточно быстро развиваться резистентность. Поэтому при лечении сепсиса, вызываемого Pseudomonas (например, при ожогах, у больных с иммунодефицитом), карбени-циллин в дозе 12-30 г/день внутривенно (300500 мг/кг в день) обычно комбинируют с амино-гликозидом, например, с гентамицином (5-7 мг/кг в день, внутримышечно) для замедления развития резистентности и получения синергического действия. Карбенициллин содержит 4.7 мЭкв/г Na+. Инданилнатриевая соль карбенициллина является кислотоустойчивой и может использоваться энте-рально при инфекциях мочевыводящих путей. Ти-карциллин близок к карбенициллину при монотерапии и в комбинациях, но может использоваться в более низких дозах, например в дозе 200-300 мг/кг в день внутривенно. Пиперациллин, мезлоциллин, азлоциллин и другие близки к тикарциллину и показали специфическую эффективность в отношении грамотрицательных аэробных палочек, включая Pseudomonas. Тем не менее при тяжелых инфекциях, вызываемых Pseudomonas, они должны использоваться в сочетании с аминогликозидами.

Ампициллин, амоксициллин, тикарциллин и другие представители этой группы могут быть защищены от разрушающего действия Р-лактамаз одновременным назначением таких ингибиторов Р-лактамаз, как клавулановая кислота, сульбактам или тазобактам (см. ниже). Подобные комбинации используются против продуцирующих лактамазу Я. influenzae или колиформных организмов. Однако возможные преимущества таких комбинаций в сравнении с соответствующими цефалоспориновы-ми антибиотиками не вполне очевидны.

Г. Пенициллины, устойчивые к р-лактамазам. Единственным показанием к их применению является инфекция, вызываемая продуцирующими Р-лактамазу стафилококками.

Оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин и нафциллин в дозах 0.25-0.5 г перорально каждые 4-6 часов (50-100 мг/кг в день для детей) могут использоваться для лечения легких форм локализованной стафилококковой инфекции. Все эти препараты являются относительно кислотоустойчивыми и хорошо всасываются в кишечнике. Они в значительной степени связываются с белками плазмы (90-95 %). На всасывание влияет прием пищи, поэтому препараты назначаются за 1 час до или после еды.

При тяжелом течении системной стафилококковой инфекции применяется нафциллин в дозе 812 г/день, который вводится внутривенно по 1-2 г каждые 2-4 часа (50-100 мг/кг в день для детей). Метициллин обладает более высокой нефротоксич-ностью, чем нафциллин, и используется редко.

Побочные реакции

Пенициллины, несомненно, обладают самой низкой токсичностью в ряду антибиотиков. Большинство серьезных побочных эффектов связаны с гиперчувствительностью к ним.

А. Аллергия. Для всех пенициллинов характерны перекрестная сенсибилизация и перекрестные аллергические реакции. Любые препараты, содержащие пенициллин, включая косметические средства и пищевые продукты, могут вызывать сенсибилизацию. В общем виде степень сенсибилизации прямо пропорциональна длительности поступления и суммарной дозе пенициллина. Антигенными детерминантами, по-видимому, являются продукты деградации пенициллинов, особенно пеницил-лоевая кислота и продукты щелочного гидролиза после связывания с белками организма-хозяина. Кожные пробы с продуктами щелочного гидролиза (пенициллоилполилизином) и базовой структурой пенициллина позволяют выявить значительное число сенсибилизированных людей. Среди людей, имеющих положительную реакцию при проведении кожных тестов, отмечается высокая частота аллергических реакций на пенициллины, что обусловлено наличием связывающихся с клетками антител IgE. Хотя у многих людей вырабатываются антитела IgG к антигенным детерминантам пенициллина, наличие таких антител не коррелирует с аллергической реактивностью (за исключением развития гемолитической анемии) и серологические исследования имеют малое прогностическое значение. Наличие пенициллиновых реакций в анамнезе не является однозначным противопоказанием для использования препарата; известно, что в США примерно 5-8 % людей имели в прошлом подобные реакции. Однако в таких случаях требуется особая осторожность при назначении пенициллина или даже замена препарата на другое средство.

Аллергические реакции на введение пенициллина возникают у 10-15 % людей, имевших ранее подобные проявления. Менее чем у 1 % людей, у которых ранее не отмечалось реакции на пеницилли-ны, возникает аллергическая реакция при повторном введении этих препаратов. Встречаемость аллергических реакций у маленьких детей незначительна.

Аллергические реакции могут протекать как типичный анафилактический шок (редко, 0.05 % реципиентов); в виде реакции с такими проявлениями типа сывороточной болезни, как крапивница, лихорадка, припухание суставов, ангионевротический отек, интенсивный зуд, затруднение дыхания через 7-12 дней после применения препарата (в настоящее время отмечается редко); а также в виде различных высыпаний на коже, наглизистой оболочке полости рта, лихорадки, интерстициального нефрита (аутоиммунная реакция на комплекс пенициллин-протеин), эозинофилии, гемолитической анемии и других гематологических нарушений, васкулитов.

Ранее считалось, что пациент с пенициллиновой гиперчувствительностью может переносить препарат на фоне одновременного введения кортикостероидов. “Десенситизация” с помощью градуально увеличивающихся доз пенициллина показана редко. Большинство аллергиков на пенициллины мо гут лечиться альтернативными препаратами. Анафилактические реакции на пероральные пенициллины встречаются гораздо реже, чем после парентерального введения.

Б. Токсичность. Действие пенициллинов направлено только на специфическую бактериальную структуру (клеточную стенку), поэтому они практически не оказывают какого-либо действия на большинство животных клеток. Тем не менее все пенициллины являются раздражающими агентами в отношении центральной нервной системы и значительно повышают возбудимость нейронов. По этой причине за одни сутки интратекально можно вводить не более 20 ООО ЕД, хотя в настоящее время имеется мало показаний для интрате-кального введения как такового. В редких случаях у пациента, получающего высокие дозы (например, более 20 млн ЕД пенициллина G в день), отмечаются симптомы раздражения коры мозга в результате проникновения пенициллина в центральную нервную систему. При использовании доз такого уровня может иметь место прямая катионная (Na+, К+) токсичность (см. “Химическое строение”), особенно у пациентов с почечной недостаточностью. Местные проявления токсического действия пенициллина G связаны с прямым раздражающим эффектом избыточно высоких концентраций при внутримышечном и внутривенном введении (например, 1 г/мл инъекционного раствора). Такие концентрации могут вызывать местные болевые ощущения, тромбофлебиты или дегенерацию случайно инфильтрированного при инъекции нерва.

Большие дозы пенициллинов при пероральном приеме могут привести к расстройствам желудочно-кишечного тракта в виде тошноты, рвоты и диареи. Это более характерно для препаратов широкого спектра (ампициллин, амоксициллин), чем для других пенициллинов. Применение пероральных препаратов может также осложняться бурным ростом стафилококков, Pseudomonas, Proteus, дрожжеподобных грибов, что иногда приводит к развитию энтеритов. При проведении терапии пенициллина-ми так же, как и при использовании других антибиотиков, могут возникать суперинфекции в других системах и органах. При применении метицилли-на, нафциллина и других пенициллинов иногда развивается гранулоцитопения, особенно у детей. Ме-тициллин вызывает нефриты чаще, чем нафциллин. Белок базальной мембраны почечных канальцев связывает пенициллин, а антитела к антигенам комплекса гаптен-носитель образуют комплекс, с которым связывается комплемент. Карбенициллин может вызывать гипокалиемический алкалоз и повышение активности трансаминазы в сыворотке. Он также может быть причиной нарушения свертываемости крови, что приводит к кровотечениям. Ампициллин часто вызывает кожные сыпи, некоторые из них по природе не являются аллергическими.

Проблемы, связанные с использованием и неправильным применением пенициллинов

Пенициллины являются наиболее широко применяемыми антибиотиками. За последние 40 лет людям было введено несколько тысяч тонн этих препаратов. Поэтому именно с пенициллинами связаны наиболее значимые последствия неправильного применения антибиотиков.

Значительная часть (возможно, 1-5 %) населения многих стран стала гиперчувствительной к этим препаратам. Несомненно, что во многих случаях сенсибилизация возникла тогда, когда пенициллины применялись без соответствующих показаний. Тем не менее гиперчувствительность может быть временной.

Насыщение некоторых мест среды обитания (например, больницы) пенициллинами привело к избирательному “давлению” на пенициллинчувстви-тельные микроорганизмы и к увеличению количества пенициллинрезистентных организмов. Так, в 1950 г. больницы явились основным местом пролиферации и селекции продуцирующих Р-лактамазу стафилококков. Сейчас стафилококки, продуцирующие р-лактамазу, преобладают везде: они дают начало примерно 80 % вызываемых этим сообществом стафилококковых инфекций.

Подавление нормальной флоры создает определенное незанятое пространство, которое регулярно заполняется резистентными к препаратам микроорганизмами. Значительной части пациентов в госпиталях назначают пенициллины, и эти пациенты становятся избирательно восприимчивыми к суперинфекции микроорганизмами, которые происходят из госпитального окружения (Proteus, Pseudomonas, Enterobacter, Serratia, стафилококки, дрожжи и т. д.).

Плазмиды, контролирующие продукцию Р-лак-тамазы, распространяются с увеличивающейся ча стотой среди различных родов возбудителей болезней. Neisseria gonorrhoeae получила таких плазмид, вероятно, от микроорганизмов Haemophilus. Резкое увеличение числа продуцирующих р-лактамазу гонококков наблюдается в западной Африке и на Филиппинах. Местные эндемичные регионы были обнаружены и в США (например, Лос-Анджелес), что создает проблему контроля за ними.

Пневмококи долго считались примером абсолютной чувствительности к пенициллинам, однако в настоящее время это не в полной мере соответствует действительности. В Новой Гвинее и Южной Африке наблюдалось резкое увеличение числа относительно пенициллинрезистентных пневмококков, вызывающих пневмонию и менингит. Эти пневмококки не вырабатывают р-лактамазу, но для их гибели необходимо более 6 мкг/мл пенициллина G. Такие концентрации пенициллина не миут быть достигнуты в центральной нервной системе, что определяло высокую смертность. Спорадические случаи подобной резистентности отмечались в Испании и США.

Цефалоспорины

Грибы Cephalosporium вырабатывают несколько антибиотиков, которые напоминают пенициллины, но устойчивы к р-лактамазе и активны в отношении как грамположительных, так и грамотрицатель-ных бактерий. Были разработаны методы получения значительных количеств общего ядра этих соединений - 7-аминоцефалоспорановой кислоты. Это сделало возможным синтез большой группы цефалоспоринов с различающимися свойствами. Цефамицины (продукты ферментации Strepto-myces) и некоторые полностью синтетические препараты типа моксалактама напоминают цефалоспо-рины.

*

Химическое строение

Ядро цефалоспоринов (7-аминоцефалоспорано-вая кислота) имеет существенное сходство с 6-ами-нопенициллановой кислотой (рис. 43-1), а также с ядром цефамициновых антибиотиков. Собственная антимикробная активность природных цефалоспо-ринов достаточно низка, однако присоединение различных радикалов R* и R2 придает препаратам высокую противомикробную активность и низкую токсичность (рис. 43-3).

Цефалоспорины имеют мол. м. примерно 400450. Они растворимы в воде и относительно устойчивы при изменениях pH и температуры. Устойчивость к Р-лактамазам в ряду этих препаратов различается. Натриевые соли цефалоспоринов содержат 2.4 мЭкв Na* в одном грамме.

Антимикробная активность

Механизм действия цефалоспоринов аналогичен действию пенициллинов: 1) связывание со специфическими пенициллинсвязывающими протеинами (ПСП), которые служат рецепторами для препаратов в бактериях; 2) торможение синтеза клеточной стенки, связанное с нарушением реакции транспептидирования пептидогликана; 3) активация аутолитических ферментов в клеточной стенке, что вызывает ее повреждение и гибель бактерий.

Резистентность к цефалоспоринам может быть обусловлена следующими причинами: 1) низкое проникновение препарата в бактерии; 2) отсутствие ПСП для конкретного препарата; 3) разрушение препарата Р-лактамазами (цефалоспориназы, существует много видов таких ферментов); 4) появление особых р-лактамаз во время лечения инфекций, вызываемых некоторыми грамотрицательными палочками (Enterobacter, Serratia, штаммы Pseudomonas); 5) недостаточная активация аутолитических ферментов в клеточной стенке.

Цефалоспорины традиционно делятся на три большие группы, или “поколения”, по спектру действия и антимикробной активности. Все они не активны в отношении энтерококков и метициллин-резистентных стафилококков.

Цефалоспорины первого поколения

Эта группа включает цефадроксил, цефазолин, цефалексин, цефалотин, цефапирин и цефрадин.

Антимикробная активность

Эти препараты проявляют высокую активность в отношении грамположительных кокков, включая пневмококки, зеленящие стрептококки, гемолитические стрептококки группы А и 5. aureus. Среди грамотрицательных бактерий часто чувствительными являются Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae и Proteus mirabilis, однако весьма низкая активность отмечается против Pseudomonas aeruginosa, индол-положительного Proteus, Enterobacter, Serratia marcescens, Citobacter, Acinetobacter. Обычно чувствительны анаэробные кокки (например, Peptococ-cus, Peptostreptococcus), но не В. fragils.

Фармакокинетика и дозировка

A. Пероральное введение. Цефалексин, цефрадин и цефадроксил всасываются в кишечнике в различных количествах. После перорального приема в дозах 500 мг сывороточная концентрация составляет 15-20 мкг/мл. Концентрация в моче обычно очень высока, но в большинстве тканей уровень вариабелен и ниже, чем в сыворотке. Цефалексин и цефрадин назначаются внутрь в дозах 0.25-0.5 г 4 раза в день (15-30 мг/кг в день), а цефадроксил в дозах 0.5-1 г два раза в день. Выведение в основном осуществляется путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции в мочу. Препараты, уменьшающие канальцевую секрецию, например пробенецид, могут существенно повышать сывороточный уровень. Для пациентов с нарушениями функции почек необходимо снижать дозировку: при клиренсе креатинина 20-50 мл/мин используется половина дозы; при клиренсе креатинина ниже 20 мл/мин используется одна четвертая нормальной дозы.

Б. Внутривенное введение. После внутривенного введения 1 г максимальная концентрация цефазолина составляет 90-120 мкг/мл, в то время как уровни цефалотина или цефапирина - 4060 мкг/мл. Обычная внутривенная доза цефазоли-на для взрослых составляет 1-2 г каждые 8 часов (50-100 мг/кг в день), а для цефалотина или цефапирина она равна 1-2 г каждые 4-6 часов (50200 мг/кг в день). Экскреция осуществляется почками и при нарушенной ренальной функции необходима такая же корректировка доз, как и для пероральных препаратов.

B. Внутримышечное введение. Этот способ введения сопровождается локальной болезненностью, чаще при использовании цефазолина, чем цефапи-рина, и поэтому используется редко.

Клиническое применение

Хотя цефалоспорины первого поколения имеют широкий спектр действия и относительно малотоксичны, они редко являются препаратами выбора

Строение некоторых цефа-лоспоринов

Рис. 43-3. Строение некоторых цефа-лоспоринов

При любой инфекции. Пероральные препараты мо-iyr использоваться для лечения инфекций мочевыводящих путей, при негенерализованных стафилококковых инфекциях или при ограниченных полимикробных инфекциях, таких как целлюлиты или небольшие абсцессы тканей. При тяжелых системных инфекциях пероральные цефалоспорины применять не следует.

После внутривенного введения цефалоспорины первого поколения хорошо проникают в большинство тканей и являются препаратами выбора для профилактики хирургической инфекции, особенно цефазолин. Цефалоспорины второго и третьего поколения не должны использоваться с этой целью, так как достаточно дороги и не имеют преимуществ с точки зрения профилактики инфекционных осложнений хирургических операций.

Внутривенные цефалоспорины первого поколения могут быть препаратами выбора в тех случаях, когда они являются наименее токсичными средствами (например, при инфекции, вызванной К pneumoniae), а также у пациентов со слабой пенициллиновой гиперчувствительностью, но не с анафилактическими реакциями на пенициллины в анамнезе. Цефалоспорины первого поколения не проникают в центральную нервную систему и поэтому не используются для лечения менингита.

Цефалоспорины второго поколения

К группе цефалоспоринов второго поколения относятся цефаклор, цефамандол, цефоницид, це-форанид, цефокситин, цефметазол, цефотетан, це-фуроксим, цефпрозил, лоракарбеф и цефподоксим.

Антимикробная активность

Это гетерогенная группа препаратов со значительными индивидуальными особенностями активности, фармакокинетики и токсичности. В целом они активны в отношении тех же микроорганизмов, что и препараты первого поколения, но действуют на большее число грамотрицательных бактерий. К цефалоспоринам второго поколения обычно чувствительны Enterobacter, Klebsiella (включая резистентные к цефалотину виды) и индолположитель-ный Proteus. Цефамандол, цефуроксим, цефоницид, цефоранид и цефаклор активны в отношении

Н. influenzae, но не в отношении Serratia или В. fragilis. В противоположность им цефокситин, цефметазол и цефотетан активны в отношении В. fragilis и некоторых Serratia, но не Н. influenzae. Все цефалоспорины второго поколения меньше действуют на грамположительные бактерии, чем препараты первого поколения, и ни один не активен в отношении энтерококков или P. aeruginosa.

Фармакокинетика и дозировка

А. Пероральное введение. Цефаклор, цефурок-сим аксетил, цефпрозил, цефподоксим и лоракар-беф могут приниматься энтерально. Обычные дозы для взрослых составляют 10-15 мг/кг/день в два или четыре приема; детям необходимо назначать 20-40 мг/кг/день в максимальной дозе до 1 г/день.

Б. Внутривенное введение. После внутривенного введения 1 г сывороточная концентрация обычно составляет 75-125 мкг/мл, но она достигает 200250 мкг/мл для цефоницида. Существуют значительные отличия между препаратами по времени полувыведения, связыванию с белками и интервалу между введениями. Для цефокситина (50200 мг/кг в день) или цефамандола (75-200 мг/кг в день) интервал между введениями составляет 46 часов. Препараты с большим временем полувыведения вводятся менее часто, например цефурок-сим - 0.75-1.5 г каждые 8-12 часов; цефотетан -

1-2 г каждые 8-12 часов; цефоницид или цефоранид- 1-2г(15-30мг/кгвдень) каждые 12-24 часа; цефпрозил - 500 мг каждые 24 часа.

Внутримышечное введение не используется из-за выраженной болезненности. При почечной недостаточности необходима специальная дозировка.

Клиническое применение

В связи с сильным действием на продуцирующие р-лактамазу Н. influenzae и Moraxella catarrhalis цефаклор применяется для лечения синуситов и среднего отита у пациентов с аллергией на ампициллин и амоксициллин или без нее. Цефуроксим является единственным препаратом второго поколения, хорошо проходящим через гематоэнцефалический барьер, и поэтому может применяться для лечения менингита. Необходимо учитывать возможную резистентность Н. influenzae.

Поскольку цефокситин и цефотетан (цефамици-ны) и цефметазол высокоактивны в отношении ана эробов (включая В. fragilis), эти препараты могут использоваться для лечения смешанных анаэробных инфекций, при перитонитах и дивертикулитах. Цефамандол (или цефуроксим) могут применяться для лечения пневмонии, но имеют мало других показаний.

Цефалоспорины третьего поколения

К препаратам третьего поколения относятся це-фоперазон, цефотаксим, цефазидим, цефтизоксин, цефтриаксон, цефиксим и моксалактам.

Антимикробная активность

Главными отличительными особенностями препаратов этого поколения являются расширение их спектра действия на грамотрицательную флору и способность проникать в центральную нервную систему. В дополнение к тем грамотрицательным бактериям, на которые действуют другие цефалоспори-ны, препараты третьего поколения весьма активны в отношении Enterobacter, Citobacter, S. marcescens и Providenda, а также продуцирующих р-лактамазу видов Haemophilus и Neisseria. Хотя цефтазидим и цефоперазон достаточно эффективны в отношении P. aeruginosa, другие препараты группы угнетают только некоторые разновидности этих микроорганизмов. Только цефтизоксим и моксалактам сильно действуют на В. fragilis.

Фармакокинетика и дозировка

После внутривенного введения 1 г препаратов третьего поколения концентрация в плазме достигает 60-140 мкг/мл. Они хорошо проникают в жидкости и ткани организма, за исключением цефопе-разона, создавая такие концентрации в цереброспинальной жидкости, которые достаточны для угнетения большинства возбудйтелей, в том числе грам-отрицательных палочек, за исключением, возможно, Pseudomonas.

Время полувыведения этих препаратов и интервал между приемами значительно варьируют: цеф-триаксон (период полувыведения 7-8 часов) может вводиться каждые 12-24 часа в дозе 15-30 мг/кг в день, однако при менингите необходимо введение дозы 30-50 мг/кг в день с интервалом 12 часов. Цефоперазон (период полувыведения 2 часа) может вводиться каждые 8-12 часов в дозе 25-100 мг/кг в день. Остальные препараты этой группы (время полувыведения 1-1.7 часа) метут вводиться каждые 6-8 часов в дозах от 2 до 12 г/день, в зависимости от тяжести инфекции. Цефиксим может назначаться перорально (400 мг два раза в день) для лечения инфекций респираторного и мочевого трактов.

Экскреция цефоперазоиа и цефтриаксона осуществляется в основном через желчный тракт, поэтому при почечной недостаточности необходимости корректировки дозы нет. Другие препараты выводятся почками, поэтому для них необходима специальная дозировка при почечной недостаточности.

Побочные эффекты цефалоспоринов

А. Аллергические реакции. Цефалоспорины вызывают сенсибилизацию и могут вызывать различные виды реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, лихорадку, кожные высыпания, нефриты, гранулоцитопению и гемолитическую анемию. Химическое ядро цефалоспоринов значительно отличается от такового у пеницилли-нов, поэтому пациенты с аллергией к пенициллину в анамнезе метут переносить цефалоспорины. Частота перекрестной аллергогенности между этими двумя группами препаратов точно не определена - примерно 6-18 %.Тем не менее лица с наблюдавшимися в прошлом анафилактическими реакциями на пенициллины не должны получать це-фалоспорины.

Б. Токсическое действие. Местное раздражение может вызывать сильные болевые ощущения после внутримышечного введения и тромбофлебиты после внутривенного вливания. Наблюдавшееся при использовании цефалоридина нефротоксичес-кое действие, включая интерстициальный нефрит и даже канальцевый некроз, привело к отказу от него.

Цефалоспорины, содержащие метилтиотетразо-ловую группу (например, цефамандол, моксалак-там, цефметазол, цефотетан, цефоперазон), часто вызывают гипопротромбинемию и нарушения свертываемости крови. Введение витамина К в дозе 10 мг два раза в неделю может предотвращать эти явления. Моксалактам тоже нарушает функцию тромбоцитов и вызывает сильные кровотечения.

В настоящее время этот препарат практически не применяется.

Препараты с метилтиотетразоловым кольцом могут вызывать тяжелые реакции, подобные действию дисульфирама, поэтому при их применении требуется исключение алкоголя и спиртсодержащих лекарств.

Суперинфекция

Многие цефалоспорины второго и, особенно, третьего поколения являются неэффективными в отношении грамположительных бактерий, прежде всего стафилококков и энтерококков. При лечении этими препаратами наблюдается пролиферация резистентных микроорганизмов, а также грибов, что может приводить к суперинфекции.

Прочие р-лактамные препараты
Монобактамы

Это препараты с моноциклическим р-лактам-ным кольцом (рис. 43-1). Они устойчивы к Р-лак-тамазам и активны в отношении грамотрицатель-ных палочек (включая Pseudomonas и Serratia), но не действуют на грамположительные бактерии и анаэробы. Первым таким препаратом явился азтреонам, который по активности напоминает ами-ногликозиды. Азтреонам назначают внутривенно каждые 8 часов в дозе 1-2 г, которая создает пиковую концентрацию в плазме 100' мкг/мл. Время полувыведения равняется 1-2 часам и значительно увеличивается при нарушениях функции почек.

Больные с аллергией на пенициллин могут переносить азтреонам без всяких реакций. При введении азтреонама иногда отмечаются кожные высыпания и повышение уровня трансаминазы в сыворотке, но тяжелые токсические явления не развиваются. Наблюдались стафилококковые и энтерококковые суперинфекции. Клиническое значение азтреонама полностью не определено.

Ингибиторы р-лактамаз: клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам

Эти вещества напоминают Р-лактамные молекулы (рис. 43-1), но сами по себе имеют очень слабые антибактериальные свойства. Тем не менее они являются мощными ингибиторами бактериальных

Р-лактамаз и могут защищать гидролизующиеся пенициллины от инактивации этими ферментами. Например, клавулановая кислота в комбинации с амоксициллином или тикарциллином может быть эффективной при лечении респираторных инфекций, вызываемых Я. influenzae. Сульбактам в комбинации с ампициллином эффективен при различных инфекциях, вызываемых продуцирующими Р-лактамазу микроорганизмами, хотя этот препарат менее эффективен при интраабдоминальных и гинекологических смешанных инфекциях, чем клин-дамицин в сочетании с аминогликозидом. Весомых доказательств несомненных преимуществ любой из этих комбинаций по сравнению с другими доступными препаратами нет.

Карбапенемы

Карбапенемы являются новым классом препаратов, структурно напоминающих р-лактамные антибиотики (рис. 43-1). Первым, хорошо изученным в клинике препаратом этого ряда, был имипенем. Он имеет широкий спектр действия и высокую активность в отношении многих грамотрицательных палочек, грамположительных организмов и анаэробов. Препарат устойчив к р-лактамазам, но инактивируется дигидропептидазами в почечных канальцах, что приводит к низким концентрациям в моче. Поэтому при клиническом применении он вводится вместе с ингибитором почечной дигидропептидазы - циластатином.

Имипенем хорошо проникает в ткани и жидкости организма, включая спинномозговую жидкость. Обычная доза составляет 0.5-1 г внутривенно каждые 6 часов (время полувыведения 1 час). При почечной недостаточности доза должна быть снижена, а после проведения гемодиализа необходимо назначить дополнительную дозу.

Роль имипенема в терапии не вполне определена. Он может быть показан при инфекциях, вызванных чувствительными микроорганизмами, которые резистентны к другим доступным средствам. Так как Pseudomonas может быстро вырабатывать устойчивость к имипенему, требуется одновременное назначение аминогликозида. Сочетание имипене-ма с аминогликозидом может быть эффективным также при лечении больного с лихорадкой и нейт-ропенией.

Наиболее частыми побочными эффектами ими-пенема являются тошнота, рвота, диарея, кожные сыпи и реакции в местах введения. Высокие уровни препарата у больных с почечной недостаточностью могут приводить к судорогам. У больных с аллергией на пенициллины могут возникать аллергические реакции на имипенем.

Препараты
ПЕНИЦИЛЛИНЫ

Амоксициллин (генерик, Амоксил, др.)

Перорально: таблетки для жевания по 125,

250 мг; капсулы по 250,500 мг; порошок для приготовления раствора 50 мг/мл

Амоксициллин/клавуланат калня (Аугментин) Перорально: таблетки по 250,500 мг; таблетки для жевания по 125 и 250 мг; порошок для приготовления суспензий 125,250 мг/5 мл

Ампициллин (генерик, Омнипен, Полициллин, др.) Перорально: капсулы по 250,500 мг; порошок для приготовления суспензий 100,125,250, 500 мг

Парентерально: порошок для приготовления инъекционных растворов (125, 250,500 мг, 1, 2 г во флаконе; 1, 2 г для внутривенного введения; флаконы по 10 г)

Ампициллин/сульбактам натрия (Унасин) Парентерально: 1, 2 г порошка для растворения и внутривенного или внутримышечного введения

Азлоциллин(Азлин)

Парентерально: порошок для приготовления инъекционных растворов (2,3,4 г во флаконе для внутривенного введения)

Бакампициллин (Спектробид)

Перорально: таблетки по 400 мг (эквивалентные 280 мг ампициллина); порошок для приготовления суспензии 125 мг/5 мл

Карбенициллин(Геоциллин)

Перорально:таблетки по 382 мг Парентерально: порошок для инъекций (1,2,

5, 10 г для внутривенного введения; 10, 20,

30 г во флаконах)

Клоксациллин (генерик, Тегопен)

Перорально: капсулы по 250, 500 мг; порошок для приготовления раствора 125 мг/5 мл

Диклоксациллин (генерик, Динапен)

Перорально: капсулы по 125, 250,500 мг;

порошок для приготовления суспензии 62.5 мг/5 мл

Метициллин (Стафциллин)

Парентерально: порошок для инъекций (1,4, 6 г во флаконе для внутривенного введения; 10 г в больших флаконах)

Мезлоциллин (Мезлин)

Парентерально: порошок для инъекций (1,2,

3,4 г во флаконе для внутривенного введения; 20 г в больших флаконах)

Нафциллин (генерик, Унипен, Нафцил, Наллпен) Перорально: капсулы по 250 мг; таблетки по 500 мг; порошок для растворения 250 мг/5 мл Парентерально: порошок для растворения для внутримышечного и внутривенного введения (0.5,1,2 г во флаконе);

10 г в большом флаконе

Оксациллин (Бактоцилл, Простафлин)

Перорально: капсулы по 250,500 мг; порошок для растворения 250 мг/5 мл Парентерально: порошок для инъекций (0.25,0.5,1,2 г во флаконе; 10 г в больших флаконах)

Пенициллин G (генерик, Пентидс, Пфицерпен) Перорально: 0.2,0.25,0.4,0.5, 0.8 млн ЕД в таблетке; порошок для приготовления суспензии 400 000 ЕД/5 мл

Парентерально: порошок для приготовления инъекционных растворов (0.2,0.5,1,5,10,

20 млн ЕД)

Пенициллин G бензатин (Пермапен, Бициллин) Перорально: таблетки по 0.2 млн ЕД Парентерально: 0.3, 0.6,1.2,2.4 млн ЕД на введение

Пенициллин G прокаин (генерик)

Парентерально: 0.3, 0.6,1.2, 2.4 млн ЕД только для внутримышечного введения

ПенициллинУ (генерик, V-Циллин, Пен-Ви К, др.)

Перорально: таблетки по 125,250,500 мг; порошок для растворения 125,250 мг/5 мл

Пиперациллин (Пипрацил)

Парентерально: порошок для приготовления инъекционных растворов (2,3,4 г для внутривенного введения;

40 г в больших флаконах)

Пиперациллин и тазобактам натрия (Зоснн) Парентерально: порошок для приготовления внутривенных инъекционных растворов 2, 3,4 г

Тикарциллин (Тикар)

Парентерально: порошок для приготовления инъекционных растворов

(1,3,6 г для внутривенного введения;

20,30 г в больших флаконах)

Тикарциллин и клавуланат калия (Тиментин) Парентерально: порошок для приготовления инъекционного раствора (3 г тикарциллина и 0.1 г клавулановой кислоты во флаконе для внутривенного введения)

ЦЕФАЛОСПОРИНЫ И ДРУГИЕ Р-ЛАКТАМНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Цефалоспорины узкого спектра действия (первого поколения)

Цефадроксил (генерик, Дурицеф, Ультрацеф) Перорально: капсулы по 500 мг; таблетки по 1 г; суспензии 125,250,500 мг/5 мл

Цефазолин (Анцеф, Кефзол)

Парентерально: порошок для приготовления инъекционных растворов (0.25,0.5,1 г для внутривенного введения; 5,10, 20 г в больших флаконах)

Цефалексин (генерик, Кефлекс, др.)

Перорально: капсулы и таблетки по 250 и 500 мг; таблетки по 1 г; суспензии 125,

250 мг/5 мл; 100 мг/мл педиатрическая суспензия

Цефалотин (генерик, Кефлин, Сеффин)

Парентерально: порошок для приготовления инъекционного раствора и раствор для инъекций (1, 2 г в инъекционной упаковке;

10, 20 г в больших флаконах)

Цефапирин (генерик, Цефадил)

Парентерально: порошок для приготовления инъекционных растворов (0.5,1,2,4 г во флаконе для внутривенных инъекций;

20 г в больших флаконах)

Цефрадин (генерик, Анспор, Велосеф)

Перорально: капсулы по 250 и 500 мг; суспензии 125, 250 мг/5 мл Парентерально: порошок для приготовления инъекционного раствора (0.25,0.5,1,2 г во флаконе)

Цефалоспорины промежуточного спектра действия (второго поколения)

Цефаклор (Цеклор)

Перорально: капсулы по 250 и 500 мг; порошок для приготовления суспензий 125,187, 250, 375 мг/5 мл

Цефамандол (Мандол)

Парентерально: 0.5,1,2, 10 г во флаконе для внутримышечных и внутривенных инъекций

Цефметазол (Цефазон)

Парентерально: порошок 1, 2 г во флаконе для внутривенных инъекций

Цефоницид (Моноцид)

Парентерально: порошок для приготовления инъекционных растворов 0.5,1, 10 г во флаконе

Цефоранид (Прецеф)

Парентерально: порошок для приготовления растворов для внутримышечного и внутривенного введения 0.5,1,10 г во флаконе

Цефокситин (Мефоксин)

Парентерально: порошок для приготовления инъекционных растворов 1, 2,10 г во флаконе

Цефподоксим (Вантин)

Перорально: таблетки по 100 и 200 мг; гранулы для приготовления суспензии 50 и 100 мг/5 мл

Цефпрозил (Цефзил)

Перорально: таблетки по 250 и 500 мг; порошок для приготовления суспензии 125, 250 мг/5 мл

Цефуроксим (Цефтин, Кефурокс, Зинацеф) Перорально: таблетки по 125, 250 и 500 мг Парентерально: порошок для приготовления инъекционных растворов (0.75,1.5,7.5 г во флаконе или инфузионной упаковке)

Лоракарбеф (Лорабид)

Перорально: капсулы по 200 мг; порошок для приготовления суспензии 100 мг/5 мл

Цефалоспорины широкого спектра действия (третьего поколения)

Цефиксим (Супракс)

Перорально: таблетки по 200 и 400 мг; порошок для приготовления суспензии 100 мг/5 мл

Цефоперазон (Цефобид)

Парентерально: порошок для приготовления инъекционных растворов 1, 2 г во флаконе

Цефотаксим (Клафоран)

Парентерально: порошок для приготовления инъекционных растворов 1, 2 и 10 г во флаконе

Цефотетан (Цефотан)

Парентерально: порошок для приготовления инъекционных растворов 1, 2 и 10 г во флаконе

Цефтазидим (Фортаз, Тазидим)

Парентерально: порошок для приготовления инъекционных растворов 0.5,1 и 2 г во флаконе: 6 г в большой упаковке

Цефтизоксим (Цефизокс)

Парентерально: порошок для приготовления инъекционных растворов и раствор для инъекций 0.5,1 и 2 г во флаконе

Цефтриаксон (Роцефин)

Парентерально: порошок для приготовления инъекционных растворов 0.25, 0.5,1, 2 и 10 г во флаконе

Карбапенемы

Имипенем/циластатин (Примаксин)

Парентерально: порошок для приготовления инъекционных растворов 250,500 мг во флаконе

Монобактамы

Азтреонам (Азактам)

Парентерально: порошок для приготовления инъекционных растворов 0.5,1, 2 г

Избранная литература

Donowitz G. R., Mandell G. L. Beta laetam antibiotics. (Two parts.) N. Engl. J. Med. 1988; 318:419,490.

Ellner J. J. (ed.). Cefixime: A new third generation cephalosporin. Am. J. Med. 1988; 85 (ЗА): 1.

Handsfiel H. H. et al. A comparison of single-dose cefixime with ceftriaxone as treatment for uncomplicated gonorrhea. N. Engl. J. Med. 1991; 325: 1337.

International Rheumatic Fever Study Group: Allergic reactions to long-term benzathine penicillin prophilaxis for rheumatic fever. Lancet, 1991; 337: 1308.

Remington J. S. (ed.). Carbapenems: A new class of antibiotics. (Symposium.) Am. J. Med. 1985; 78 (Suppl. 6A): 1.

Sexually transmitted diseases: Treatment guidelines. MMWR Morb. Mortal. Wkly. Rep. 1989; 38: S8.

White R. et al. Halving of mortality of severe melioidosis by ceftazidime. Lancet, 1989; 2:697.

Мы благодарны автору и издательствам, которые не противодействует, а способствует образованию медицинских работников.
В случае нарушения авторских прав, пожалуйста, напиши нам и материалы будут незамедлительно удалены!