КуртА. Райс, Даниэль В. Санти

Железо, витамин В)2 и фолиевая кислота - это химически не связанные между собой компоненты питания, которые необходимы для нормального кроветворения. Недостаточность любого из этих веществ приводит к тяжелой анемии. Железо требуется для синтеза гемоглобина; при отсутствии необходимого количества железа образуются эритроциты с недостаточным содержанием гемоглобина, что и служит причиной развития гипохромной микроцитарной анемии. Витамин В12 и фолиевая кислота необходимы для нормального синтеза ДНК. Недостаток одного из этих витаминов вызывает нарушение синтеза и созревания клеток-предшествен-ников эритроцитов. В результате развивается характерная картина изменений периферической крови и костного мозга, известная под названием ме-галобластической анемии.

Эритропоэтин и колониестимулирующие факторы - это гормоны, регулирующие развитие и пролиферацию клеток крови в костном мозге. Они присутствуют в тканях человека в таких минимальных концентрациях, что до недавнего времени не удава лось получить их для исследований в достаточном количестве. Технология рекомбинантной ДНК позволила решить эту проблему, что кардинально изменило подходы к терапии некоторых заболеваний.

Железо

Общая фармакология

Железо входит в состав ядра железопорфирино-вого кольца гема, который затем, соединяясь с цепями глобина, формирует гемоглобин. Гемоглобин - это белок, структура которого позволяет ему обратимо связываться с кислородом, осуществляя важнейшую реакцию организма - перенос кислорода из легких в другие ткани. Хотя железо присутствует и в других жизненно важных белках (мио-глобин, цитохромы и др.), большая его часть находится в гемоглобине, поэтому главным проявлением дефицита железа является анемия.

Распределение железа у взрослых представлено в табл. 32-1. Примерно 70 % железа в организме человека входит в состав гемоглобина в эритроцитах, 10-20 % депонировано в форме ферритина и гемо-сидерина. Женщины репродуктивного возраста обычно имеют меньшие запасы железа, чем мужчины, вследствие потерь железа при менструациях и беременностях. Примерно 10 % железа включается в гем-содержащий белок мышц миоглобин. Оставшаяся часть (< 1 %) определяется в следовых количествах в цитохромах и других железосодержащих ферментах, а также в транспортном белке трансферрине.

Фармакокинетика

Железо поступает в организм с пищей в составе гема или в комплексе с органическими соединениями. Лекарственные же препараты железа обычно являются его солями или комплексами с неорганическими соединениями. Такие различия отражаются на абсорбции.

А. Абсорбция. Железо всасывается преимущественно в двенадцатиперстной кишке и в проксимальной части тощей кишки, хотя всасывание может осуществляться и в более дистальных отделах кишечника. Обычная диета американцев содержит примерно 10-15 мг элементарного железа в день. Здоровый человек без дефицита железа абсорбирует 5-10 % этого железа, то есть около 0.5-1 мгв день. Всасывание повышается в случае снижения запасов железа или повышения потребности в нем. Общее всасывание железа достигает 1-2 мг/день у здоровых женщин репродуктивного периода и 34 мг/день у беременных. Потребность в железе повышена у новорожденных и подростков в периоды бурного роста. Железо присутствует в разных пищевых продуктах, но больше всего его в белках мяса. Это гемическое железо гемоглобина и миоглобина мяса лучше всасывается, так как в данном случае не требуется распада гемина (феррической формы гема) до элементарного железа. В других пищевых продуктах железо часто прочно связано с фитатами или другими комплексными веществами, поэтому оно всасывается хуже. Негемическое железо в пищевых продуктах и неорганических солях и комплексах железа перед всасыванием в слизистой оболочке кишечника должно сначала превратиться в ферро-форму железа. Его абсорбция снижается в присутствии хелатных или комплексообразующих соединений в просвете кишечника и повышается в присутствии НС1 и витамина С. Резекция желудка снижает абсорбцию железа вследствие угнетения или прекра щения продукции НС1 и (что, возможно, еще более важно) из-за отсутствия места переваривания пищи с превращением железа в формы, доступные для всасывания в двенадцатиперстной и тощей кишке.

Железо активно транспортируется через слизистую оболочку кишечника. Абсорбированное трехвалентное железо в клетках слизистой оболочки переводится в двухвалентное. Вместе с другими свободными молекулами двухвалентного железа абсорбированное железо либо быстро попадает в плазму в составе трансферрина, либо связывается с ферритином и хранится в слизистой оболочке. При снижении запасов железа или повышении потребности в нем вновь абсорбированное железо немедленно транспортируется из слизистой оболочки в костный мозг для синтеза гемоглобина.

Б. Распределение. Транспортной формой железа является Р-глобулин плазмы - трансферрин, специфически связывающий Fe2+. В составе трансфер-рина железо попадает из мест хранения в печени или селезенке к развивающимся клеткам эритроид-ного ростка в костном мозге. Комплекс железа и трансферрина поступает к эритроидным клеткам через особый рецепторный механизм. Рецепторы трансферрина, которые являются интегральными мембранными гликопротеинами и присутствуют в больших количествах на пролиферирующих эрит-роидных клетках, связываются с комплексом железа и трансферрина и захватывают железо внутрь клетки. Освободившийся от железа трансферрин и

ТАБЛИЦА 32-1. Распределение железа у взрослого здорового человека''2

Железосодержащие Содержание железа (мг) Мужчины Женщины

Гемоглобин

3050

1700

Миоглобин

430

300

Ферменты

10

8

Транспорт (трансферрин)

8

6

Хранение

(ферритин и гемосидерин)

750

300

Всего

4248

2314

' Из: Brown Е. В. Iron deficiency anemia. In: Cecil Textbook of Medicine, 16th ed. Wyngaarden J. B., Smith L. H. (eds). Saunders, 1982.

г Значения взяты из разных источников при допущении, что у “среднего” мужчины масса тела составляет 80 кг и уровень гемоглобина 160 r/л, а у “средней” женщины масса тела составляет 55 кг и уровень гемоглобина 140 г/л.

рецептор трансферрина участвуют в этом процессе снова и снова, являясь эффективным механизмом попадания железа в гемоглобин развивающихся эритроцитов.

В. Хранение. Железо может храниться в двух формах: в составе белков ферритина и гемосидери-на. Более доступной формой депонирования железа является ферритин, представляющий собой водорастворимый комплекс, состоящий из центрального кристалла гидроксида двухвалентного железа, покрытого белковой “скорлупой” из апоферритина. Гемосидерин - это твердое вещество, состоящее из агрегатов кристаллов двухвалентного железа, которые совсем или почти совсем не имеют апоферри-тинового покрытия. И ферритин, и гемосидерин хранятся в макрофагах печени, селезенки и костного мозга. Ферритин присутствует также в слизистой оболочке кишечника и в плазме. Так как существует равновесие между концентрациями ферритина в плазме и в депо (то есть в ретикулоэн-дотелиальной системе), определение содержания ферритина в плазме (сыворотке) можно использовать для оценки общего количества железа в депо организма.

Г. Выведение. Специального механизма выведения железа не существует. Небольшие его количества теряются с эпителиальными клетками слизистой оболочки кишечника, следовые количества выводятся с желчью, мочой и потом. Однако все эти потери составляют не более 1 мг железа в день. Так как способность организма к выведению железа ограничена, регуляция уровня железа достигается изменением кишечной абсорбции железа в зависимости от потребностей организма.

Д. Регуляция фармакокинетики железа. Абсорбция железа регулируется количеством железа в депо, особенно количеством ферритина в слизистой кишечника, а также скоростью эритропоэза. Усиление эритропоэза приводит к повышению количества трансферриновых рецепторов на развивающихся эритроидных клетках, что, в свою очередь, в определенной степени усиливает всасывание железа в кишечнике. В слизистой оболочке кишечника присутствуют и трансферрин, и ферритин, и оба они регулируют всасывание железа. При дефиците железа количество трансферрина повышается, а количество ферритина понижается, что активизирует всасывание железа. При увеличении количества поступающего железа происходят обратные процессы: уровень трансферрина понижается, а уровень ферритина повышается, что подавляет дальнейшее всасывание железа.

Клиническая фармакология

А. Показания к применению железа. Единственное показание к применению препаратов железа - это лечение или профилактика железодефицитных анемий. Дефицит железа часто встречается у новорожденных, особенно у недоношенных, у детей в периоды бурного роста, а также у женщин в периоды беременности и лактации. Все эти ситуации связаны с повышением потребности в железе, и таким пациентам часто назначают пероральные препараты железа. Дефицит железа возникает также после гастрэктомии и у пациентов с тяжелыми заболеваниями тонкого кишечника, которые приводят к синдрому генерализованной мальабсорб-ции. Дефицит железа в таких случаях связан с неадекватным его всасыванием. Однако самая частая причина дефицита железа у взрослых - кровопотеря. Женщины теряют примерно 30 мг железа во время каждой менструации, а при обильных менструациях - еще больше. Главный источник бессимптомной потери крови - это ЖКТ. Поэтому пациентов с железодефицитной анемией неясного ге-неза следует обследовать на предмет бессимптомного кровотечения в ЖКТ, особенно для исключения рака, который на ранних стадиях, когда опухоль еще можно удалить хирургически, может проявляться только анемией. Истинная алиментарная недостаточность железа, обусловленная плохим питанием, у взрослых встречается редко и не должна считаться причиной до того, как все другие причины исключены самым тщательным образом.

При подозрении на дефицит железа лечение препаратами железа начинают только после подтверждения диагноза. С развитием дефицита железа его количество в депо снижается до нуля, в последующем уменьшается уровень ферритина в сыворотке крови. После этого понижается содержание железа сыворотки и повышается железосвязывающая способность плазмы (трансферрин), то есть понижается насыщение сыворотки железом. В результате развивается анемия. Показатели красной крови (средний корпускулярный объем: норма = 80

100 фл; средняя корпускулярная концентрация гемоглобина: норма = 320-360 г/л) при анемии легкой степени обычно находятся у нижней границы нормы, но по мере прогрессирования заболевания размеры клеток уменьшаются до микроцитарных, и нарастает гипохромия. К моменту диагностики дефицита железа его уровень в сыворотке уже обычно ниже 400 мкг/л, общая железосвязывающая способность сыворотки превышает 40 мкг/л; насыщение сыворотки железом, как правило, меньше 10 %, а уровень ферритина сыворотки ниже 10 мкг/л. Один из самых чувствительных методов ранней диагностики дефицита железа - это оценка окрашенного препарата костного мозга для определения наличия или отсутствия депо железа.

Б. Лечение. Лечение больных железодефицитными анемиями проводится пероральным или парентеральным введением препаратов железа. Если абсорбция железа из ЖКТ сохранена, при введении внутрь препараты действуют так же быстро и полно, как и при парентеральном введении.

1. Пероральная терапия железом. Существу большой выбор пероральных препаратов железа. Так как железо всасывается лучше всего в ферроформе, используют его соли. Сульфат, глюконат, фумарат железа являются недорогими эффективными препаратами и рекомендуются большинству пациентов. Добавления витамина С и других веществ обычно не требуется. Препараты пролонгированного действия и препараты для растворения в кишечнике использовать не следует, так как железо преимущественно всасывается в двенадцатиперстной кишке и проксимальном отделе тощей кишки.

Разные соли железа содержат разное количество элементарного железа (табл. 32-2). При дефиците этого элемента за день в гемоглобин может попадать примерно 50-100 мг железа, а всасывается примерно 25 % пероральной дозы, принятой в виде той или иной соли. Поэтому для наиболее быстрой коррекции дефицита следует давать ежедневно 200-400 мг элементарного железа.

Пациентам, которые не могут переносить такие большие дозы железа, можно назначать более низкие. В этом случае коррекция дефицита наступит позднее, но все равно будет полной.

Пероральная терапия железом должна продолжаться в течение 3-6 месяцев. Это не только поможет коррекции анемии, но и заново пополнит запасы железа в депо. Первое заметное улучшение в ответ на терапию можно заметить менее чем через неделю. В это время возникает ретикулоцитоз, когда новые молодые полные гемоглобина красные кровяные клетки выходят из костного мозга в кровоток. Уровень гемоглобина значительно повышается через 2-4 недели и, как правило, достигает нормы (для мужчин - 140-180 г/л, дляженщин - 120- 160 г/л) через 1-3 месяца. Причинами неэффективности пероральной терапии могут быть неправиль-;тный диагноз (другой вид анемии), продолжающаяся потеря железа (обычно при продолжении потери крови), сопутствующий воспалительный процесс или другая причина подавления активности костного мозга, а также неспособность пациента принимать или абсорбировать препарат.

Побочные эффекты терапии железом обычно проявляются тошнотой, дискомфортом в эпигастральной области, спастическими болями в животе, запором и диареей. Эти эффекты, как правило, дозозависимы и проходят при снижении дозы или при приеме таблеток во время или сразу после еды.

У некоторых пациентов нарушения ЖКТ менее выражены при приеме определенных форм железа, поэтому можно попробовать поменять препарат. У пациентов, принимающих железо перорально, кал становится черным; этот эффект не имеет клинического значения, но может затруднить постановку диагноза хронического кровотечения в ЖКТ.

2. Парентеральная терапия железом. Парентеральную терапию следует применять только в слу-

ТАБЛ ИЦА 32-2. Некоторые из часто применяемых пероральных препаратов железа

Препарат

Количество мг в таблетке

Количество элементарного железа в одной таблетке (мг)

Обычная доза для взрослых (таблеток в день)

Железа сульфат

(гидратированный)

325

65

3-4

Железа сульфат (сухой)

200

65

3-4

Железа глюконат

320

37

3-4

Железа фумарат

200

66

3-4

Железа фумарат

325

106

2-3

чаях доказанного дефицита железа при невозможности больного переносить или абсорбировать пероральное железо и у пациентов с хронической кровопотерей, которым недостаточно эффекта принимаемого перорально железа. Речь идет о пациентах после резекции желудка и тонкой кишки, с воспалительными заболеваниями проксимальной части тонкой кишки, мальабсорбцией, значительной хронической кровопотерей из повреждений, которые нельзя резецировать, например при наследственной геморрагической тел еаигиэктазии.

Декстран железа - это стабильный комплекс гидроксида железа и низкомолекулярного декстра-на, который содержит 50 мг элементарного железа в 1 мл раствора. Его вводят либо путем глубоких внутримышечных инъекций (с введением шприца по типу буквы ‘^”, чтобы не произошло локального окрашивания местных тканей), либо внутривенной инфузией. Побочные эффекты парентерального введения железа включают местную болезненность, коричневое окрашивание тканей в месте инъекции, головную боль, головокружение, лихорадку, артралгии, тошноту, рвоту, боль в спине, покраснение кожи, крапивницу, бронхоспазм и редко - анафилактическую реакцию и смерть.

Общее количество парентерального железа, необходимого для коррекции железодефицитной анемии и для восстановления депо железа у взрослого человека с массой тела 70 кг, можно рассчитать по следующей формуле: требуемое количество железа (г) = 0.25 х (уровень гемоглобина в норме - уровень гемоглобина пациента). Большинству взрослых с железодефицитной анемией, таким образом, требуется 1 -2 г заместительного железа, то есть 2040 мл декстрана железа. Хотя это количество можно ввести за 10-20 ежедневных внутримышечных инъекций, большинство врачей предпочитают вводить всю дозу одной внутривенной инфузией в 200400 мл физраствора в течение 1-2 часов. Внутривенное введение не дает локальной болезненности и окрашивания тканей, которые часто присутствуют при внутримышечном введении, кроме того, оно позволяет ввести всю дозу железа, необходимую для коррекции анемии, за один раз. Нет сведений о том, что какие-либо из побочных эффектов, в том числе и анафилактические реакции, возникают чаще при внутривенном введении, чем при внутримышечном.

До проведения инъекции полной дозы декстрана железа вводят небольшую пробную дозу (0.25-

0.5 мл) глубоко в мышцу или медленно внутривенно в виде инфузии сильно разведенного раствора в течение 30-60 минут. Если появляются признаки реакции гиперчувствительности немедленного типа, то введение железа прекращают и рассматривают альтернативные виды терапии. Реакции гиперчувствительности на парентеральное введение декстрана железа чаще возникают у пациентов с аллергией в анамнезе, а также у тех, кто ранее получал железо парентерально.

Токсичность

А. Острая токсичность железа. Острые токсические реакции на железо возникают почти исключительно у детей. Если взрослые переносят большие дозы перорального железа без серьезных последствий, у детей прием всего десяти таблеток препаратов железа может привести к летальному исходу. Поэтому все препараты железа следует хранить в плотно закрытых контейнерах вдали от детей.

Большие количества перорального железа могут вызвать некротический гастроэнтерит с рвотой, болью в животе и кровавой диареей, за которыми следуют одышка, нарушение сознания и шок. Часто после этого наступает некоторое улучшение, но за ним могут последовать тяжелый метаболический ацидоз, кома и смерть. При острой интоксикации железом, особенно у маленьких детей, необходимо принимать неотложные меры. Следует проводить аспирацию желудочного содержимого и лаваж карбонатными растворами для образования нерастворимых солей железа. Для связывания уже всосавшегося железа и для усиления его выведения с калом и мочой вводят эффективное хелатное соединение дефероксамин несколькими внутримышечными инъекциями или продолжительной внутривенной инфузией. Некоторые врачи проводят инстилляцию дефероксамина в желудок для связывания оставшегося свободного железа в кишечнике, но эта методика вызывает споры. Дополнительно необходимо соответствующее поддерживающее лечение кровотечения из ЖКТ, метаболического ацидоза и шока (глава 60).

Б. Хроническая токсичность железа. Хроническая токсичность железа (перегрузка), известная как гемохроматоз или гемосидероз, характеризуется отложением избытка железа в сердце, печени, поджелудочной железе и в других органах, что может привести к органной недостаточности и смерти. Чаще такая ситуация возникает при гемохроматозе - наследуемом заболевании, при котором повышено всасывание железа, а также у больных, получающих многократные переливания эритроцитной массы (в каждой трансфузии примерно 250 мг железа) в течение длительного периода времени. Вызывает сомнение возможность возникновения перегрузки железом у здорового человека при длительном приеме больших количеств железа, так как существуют защитные механизмы регуляции его абсорбции, а также вследствие того, что для перегрузки должно накопиться очень большое количество избыточного железа. Однако постоянный прием избытка железа может привести к проявлениям токсичности у людей с усиленной абсорбцией железа из-за наличия наследственных факторов (субклинический ге-мохроматоз и т. п.) либо иных, не железодефицитных видов анемии (анемия при хронических заболеваниях, гемолитическая анемия и т. д.).

Хроническая перегрузка железом при отсутствии анемии лучше всего лечится периодической флеботомией: единица объема крови (она содержит 250 мг железа) удаляется приблизительно 1 раз в неделю до полного выведения излишков железа. Железосвязывающая терапия с использованием парентерального дефероксамина значительно менее эффективна и более сложна, дорогостояща и опасна, однако она может помочь при тяжелой перегрузке железом, которую нельзя устранить флеботомией.

Витамин В12 и фолиевая кислота
Общая фармакология

Витамин В12 и фолиевая кислота - химически различные витамины, необходимые для биосинтеза ДНК. Их нехватка приводит к нарушению этого процесса, подавлению нормального митоза и к аномальному созреванию и функционированию образующихся клеток. Эти изменения особенно заметны в тканях, клетки которых быстро делятся, например в костном мозге и эпителии ЖКТ, но в той или иной степени повреждаются все делящиеся клетки. Главное проявление дефицита витамина В12 или фолиевой кислоты - это тяжелая анемия, но возможны также панцитопения (снижение образования как эритроцитов, так и лейкоцитов и тромбоцитов) и нарушения со стороны ЖКТ. При де фиците витамина Bi2, но не фолиевой кислоты, могут наблюдаться неврологические нарушения (раздел “Клиническая фармакология”).

Анемии, вызванные недостатком витамина В)2 или фолиевой кислоты, характеризуются определенными изменениями периферической крови и костного мозга, которые называются мегалобласти-ческой анемией. Так как основным дефектом при этих авитаминозах является нарушение синтеза ДНК, то подавляется деление клетки при сохраненном синтезе белка и РНК. Это приводит к образованию крупных (макроцитарных) эритроцитов с высоким показателем РНК: ДНК. Такие эритроциты аномальны и крайне чувствительны к деструктивным воздействиям. При морфологическом исследовании костного мозга отмечается обилие клеток, повышение количества аномальных предшественников эритроцитов (мегалобластов), но крайне малое количество клеток, которые созревают до нормальных эритроцитов. При мегалобластической анемии на фоне дефектов в процессах созревания ядра и деления клетки нормально протекают созревание цитоплазмы эритроцитов костного мозга и синтез гемоглобина.

Теоретически мегалобластическая анемия может возникнуть вследствие любого нарушения синтеза ДНК, на практике же почти все случаи связаны с дефицитом витамина В)2 или фолиевой кислоты. Биохимические и физиологические основы этих нарушений сейчас хорошо известны, механизмы развития этих анемий можно описать на молекулярном уровне.

Химия

А. Витамин В12. Этот витамин состоит из пор-фириноподобного кольца с центральным атомом кобальта, связанным с нуклеотидом (рис. 32-1). С атомом кобальта могут связываться ковалентными связями различные лиганды, формируя разные кобаламины. У человека активными формами витамина Выявляются дезоксиаденозилкобаламин и метилкобаламин. Цианокобаламин и гидроксико-баламин (оба применяются в клинике) и другие кобаламины, которые находятся в пищевых продуктах, могут превращаться в эти активные формы. Главный источник витамина Bi2- микробный синтез; этот витамин не синтезируется растениями или животными. В пище витамин В)2, синтезированный микробами, содержится преимущественно в мясе

 Цианокобаламин

Рис. 32-1. Цианокобаламин - витамин В |2 (R = CN) (Из; Martin D.W. Jr et al. Harper’s Review of Biochemistry, 22nd ed. Appleton & Lange, 1990.)

(особенно печени), яйцах и молочных продуктах. Витамин В12 иногда называют внешним фактором в отличие от внутреннего фактора, который секре-тируется в желудке.

Б. Фолиевая кислота. Фолиевая кислота (пте-роилглутаминовая кислота) - это вещество, состоящее из птеридинового гетероцикла, р-аминобен-зойной кислоты и глутаминовой кислоты (рис. 32-2). К птероильной части молекулы может быть присоединено разное количество молекул глутаминовой кислоты. При этом образуются моноглутаматы, диглутаматы и триглутаматы. Полностью окисленное птеридиновое кольцо фолиевой кислоты может восстанавливаться под действием фермента дигидрофолатредуктазы с образованием 7,8-дигидрофолиевой кислоты (Н2-фолат), а затем с образованием полностью восстановленной 5,6,7,8-тет-рагидрофолиевой кислоты (Н„-фолат) (рис. 32-3). Нгфолат может затем образовать кофакторы, содержащие одноуглеродные фрагменты, присоединенные к атому N 5 (5-СН3-Н*-фолат и 5-СНО-Нг фолат), атому N 10 (Ю-СНО-Нгфолат) или в оба положения (5,10-СН24-фолат и 5,10-СН+=Н4-фолат) (рис. 32-4). Кофакторы не изменяются в различных ферментативных реакциях и выполняют важную биохимическую функцию: отдают одноуглеродные фрагменты на разных этапах окисления. В большинстве случаев Нгфолат регенерируется в этих реакциях и затем снова может утилизироваться. В разных растительных и животных тканях присутствуют разные формы фолиевой кислоты; самые богатые источники витамина - дрожжи, печень, почки и зеленые овощи.

Структура и нумерация атомов фолиевой кислоты

Рис. 32-2. Структура и нумерация атомов фолиевой кислоты (Из: Martin D.W. Jr et al. Harper’s Review of Biochemistry, 22nd ed. Appleton & Lange, 1990.)

Восстановление фолиевой кислоты до тетрагидрофолиевой кислоты ферментом дигидрофолатредуктазой

Рис. 32-3. Восстановление фолиевой кислоты до тетрагидрофолиевой кислоты ферментом дигидрофолатредуктазой (Из: Martin D.W. Jr et al. Harper's Review of Biochemistry, 22nd ed. Appleton & Lange, 1990.)

Фармакокинетика

А. Витамин В12. Диета американца содержит в среднем 5-30 мкг витамина В12 в день, из которых обычно всасывается 1-5 мкг. Значительные количества витамина хранятся преимущественно в печени (у взрослого примерно 3000-5000 мкг). С мочой и калом теряются только следовые количества. Так как нормальные потребности в витамине В12 составляют всего 2 мкг в день, потребуется целых 5 лет, чтобы в случае прекращения абсорбции витамина В12 организм израсходовал все его запасы и развилась мегалобластная анемия. Витамин В12 всасывается в физиологических количествах только в присутствии внутреннего фактора. Внутренний фактор - это гликопротеид с мол. м. приблизительно 50 000, который секретируется париетальными клетками слизистой оболочки желудка. В комплексе с витамином В)2, высвобожденным из пищевых источников в желудке и двенадцатиперстной кишке, он всасывается в дистальном отделе слепой кишки путем высокоспецифичного рецепторного транспортного механизма. Дефицит витамина В(2 у человека чаще всего обусловлен его маль-абсорбцией вследствие недостатка внутреннего фактора или нарушения специфического механизма абсорбции в дистальном отделе слепой кишки.

После абсорбции витамин В12, связанный с гликопротеидом плазмы транскобаламином II, транспортируется по всему организму. Избыток витамина депонируется в печени. Значительное выделение витамина В)2 с мочой происходит только в тех случаях, когда его парентерально вводят в очень больших количествах, превосходящих связывающую способность транскобаламинов (50-100 мкг).

Б. Фолиевая кислота. Диета американца содержит в среднем 500-700 мкг фолатов в день, из них в зависимости от метаболических потребностей всасывается 50-200 мкг (беременные могут абсорбировать до 300-400 мкг в день). Обычно примерно 5-20 мг фолатов хранится в печени и других тканях. Фолаты выделяются с мочой и калом, а также разрушаются катаболически, то есть после прекращения приема уровень кислоты в крови снижается. Так как запасы витамина в организме низкие, а потребность в нем высока, через 1-6 месяцев после прекращения поступления фолиевой кислоты в организм (в зависимости от питания пациента и скорости утилизации фолата) могут развиться дефицит фолиевой кислоты и мегалобластическая анемия.

Фолиевая кислота легко и полностью всасывается в проксимальном отделе тощей кишки. Однако фолаты пищи в основном состоят из полиглутаматных форм 5-СН34-фолата и лишь очень небольшого количества неизмененного фолата. До абсорбции все, кроме одного глутаматного остатка полиглутаматов, должны быть гидролизованы ферментом а-Ь-глутаматтрансферазой (“конъюгазой”) в пределах реснитчатой каемки слизистой оболочки кишечника. Моноглутамат 5-СН3л-фолат затем попадает в кровяное русло путем активного или пассивного транспорта и далее распространяется по всему организму.

Превращения одноуглеродных фрагментов, присоединенных к тетрагидрофолату

Рис. 32-4. Превращения одноуглеродных фрагментов, присоединенных к тетрагидрофолату (Из: Martin D.W. Jr et al Harper’s Review of Biochemistry, 20th ed. Lange, 1985.)

Фармакодинамика

А. Витамин В12. У человека существуют две основные ферментативные реакции, которые требуют присутствия витамина В12 (рис. 32-5). В одной из них дезоксиаденозилкобаламин является необходимым кофактором превращения метилмалонил-СоА в сук-цинил-СоА ферментом метилмалонил-СоА-мута-зой. При дефиците витамина В12 реакция не идет, и накапливается субстрат - метилмалонил-СоА В результате синтезируются аномальные жирные кислоты, встраивающиеся в мембраны клеток. Считается, что в ЦНС это нарушение приводит к неврологическим проявлениям дефицита витамина В)2.

Другая ферментативная реакция, для которой требуется витамин В12, - это превращение 5-СН3-

Н4-фолата в Нгфолат и гомоцистеина в метионин ферментом 5-СН3-Нгфолат-гомоцистеин-метилтрансферазой (рис. 32-5Б). В этой реакции кобала-мин и метилкобаламин переходят друг в друга, и витамин можно считать истинным катализатором. При дефиците витамина В(2 превращение основного пищевого и хранящегося в депо 5-СН3-Н„-фо-лата в предшественник кофакторов, Нгфолат, произойти не может. В результате аккумулируется 5-СН3-Нгфолат и развивается дефицит кофакторов, необходимых для синтеза ДНК. Этот биохимический механизм (так называемая "метилфола-товая ловушка”) соединяет витамин В)2 и фолиевую кислоту и объясняет, почему при дефиците витамина В| 2 мегалобластическая анемия (но не неврологические нарушения) может быть частично устранена с помощью фолиевой кислоты.

Б. Фолиевая кислота. Как уже упоминалось, основная роль фолатов - это образование кофакторов,

А Метилмалонил-СоА-мутаза

СОгН Дезоксиаденозил-I кобаламин

СН,СНСО~СоА *- Н0гССНгСНгС0~ СоА

L -Метилмалонил- Сукцинил-СоА

СоА

В. 5СНз- НЦ-фолат-гомоцистеин-метилтрансфераза

Ферментативные реакции с участием витамина 13(2

Рис. 32-5. Ферментативные реакции с участием витамина 13(2

необходимых для реакций переноса одноуглеродных фрагментов в ходе синтеза азотистых оснований ДНК. Такой синтез пуринов de novo включает две ферментативные реакции с участием этих кофакторов. В них Ю-СНО-Нгфолат и 5Д0-СН+=Н,-фо-лат (рис. 32-4) становятся донорами одноуглеродных фрагментов, чтобы в конечном итоге образовать атомы С2 и С8 пуринового гетероцикла. В обеих этих реакциях Нл-фолат снова регенерируется и может опять принимать на себя одноуглеродные фрагменты и становиться кофактором.

Другая важная реакция, для которой необходим фолат,- синтез тимидиловой кислоты (2'-дезокси-тимидинмонофосфата - дТМФ), важного предшественника ДНК. В этой реакции фермент тимиди-латсинтетаза катализирует перенос одноуглеродных фрагментов 5,10-СН2-Н,-фолата в положение С5 пиримидина 2'-дезоксиуридинмонофосфата (дУМФ) с образованием дТМФ (рис. 32-6). В отличие от других ферментативных реакций с учас-

Рис. 32-6. Перенос метильной группы с К310-метилен-НЛ-фолата на дезоксиуридилат с образованием дезокситими-дилата и дигидрофолата (Н2-фолата) (Из: Martin D.W. Jr et al. Harper’s Review of Biochemistry, 20th ed. Lange, 1985.)

тием фолатных кофакторов в этой реакции кофактор окисляется до Н2-фолата, и на каждый моль образованного дТМФ потребляется моль Н4-фола-та. В быстро пролиферирующих тканях в этой реакции потребляются значительные количества Н4-фолата, и постоянный синтез ДНК требует постоянного восстановления Н2-фолата в Н4-фолат (эта реакция катализируется дигидрофолатредуктазой). Образуемый Н4-фолат может затем снова превращаться в кофактор СН2-Нгфолат с помощью сериновых трансгидрометилаз, регулируя таким образом синтез дТМФ. Комплекс реакций, катализируемых дТМФ-синтетазой, дигидрофолатредуктазой и сериновой трансгидрометилазой, часто называют циклом синтеза дТМФ (рис. 32-7).

Клиническая фармакология

Витамин В,2 и фолиевая кислота должны применяться только для лечения или профилактики их недостаточности. Не доказано, что инъекции витамина В]2 полезны тем, у кого нет недостаточности этого витамина. Однако прием фолиевой кислоты может помочь предотвратить ее дефицит у пациентов группы риска с высокими потребностями в фолиевой кислоте.

Самое характерное проявление дефицита витамина В12 и фолиевой кислоты - мегалобластичес-кая анемия. Любого пациента с макроцитозом при наличии или отсутствии анемии следует обследовать на предмет недостаточности витамина Bi2 или фолиевой кислоты. Хотя у большинства пациентов

Цикл синтеза дТМФ

Рис. 32-7. Цикл синтеза дТМФ. 1 - дТМФ-синтетаза;

2 - редуктаза Н2-фолата; 3 - трансгидроксиметилаза серина с неврологическими нарушениями при дефиците В,2 при первом же осмотре обнаруживается выраженная мегалобластическая анемия, у отдельных больных не выявляются значительные гематологические нарушения, что затрудняет постановку диагноза. Особенно важно отличать дефицит витамина В)2 от других форм мегалобластической анемии, так как лечение витамином В,2 в большинстве случаев продолжается пожизненно. Коррекция гематологических проявлений дефицита витамина В]2 может частично проводиться и большими дозами фолиевой кислоты, однако неврологические нарушения при этом будут только прогрессировать и становиться необратимыми.

Типичное клиническое проявление мегалобластической анемии - это макроцитарная анемия (средний корпускулярный объем (МСМ) обычно превышает 120 фл), часто с сопутствующими умеренными лейкопенией или тромбоцитопенией (или их сочетанием) и с характерной гиперцеллюлярно-стью костного мозга с мегалобластным созреванием эритроидных и других клеток-предшественни-ков. Как только поставлен диагноз мегалобласти-ческой анемии, следует определить, связана ли она с дефицитом витамина В12 или фолиевой кислоты (другие причины мегалобластической анемии встречаются крайне редко). Это можно сделать с помощью измерения концентраций витаминов в сыворотке, хотя это исследование и дает иногда ложноположительные или ложноотрицательные результаты. Уровень фолиевой кислоты в эритроцитах имеет большее диагностическое значение, чем сывороточный уровень, так как последний очень лабилен и не всегда отражает содержание фолиевой кислоты в тканях. Для дальнейшего определения механизма мальабсорбции витамина В)2при выявлении его дефицита можно использовать тест Шиллинга, который позволяет измерить абсорбцию и почечную экскрецию меченного радиоактивным изотопом витамина В)2.

А. Дефицит витамина В12. Дефицит витамина В12 почти всегда вызван его мальабсорбцией либо вследствие нехватки внутреннего фактора, либо из-за дефектов абсорбции комплекса внутренний фактор-витамин В (2 в дистальной части слепой кишки. Самые частые причины дефицита витамина В)2 - это пернициозная анемия, частичная или полная гастрэктомия, а также заболевания дистальной части слепой кишки, например синдромы мальабсорб-ции, воспалительные заболевания кишечника или резекция тонкой кишки. Алиментарная нехватка витамина В12 встречается редко, но иногда возникает у строгих вегетарианцев после многих лет исключения из пищи мяса, яиц или молочных продуктов.

Пернициозная анемия является следствием нарушения секреции внутреннего фактора клетками слизистой оболочки желудка. Особенно часто она встречается у пожилых людей, живущих в Северной Европе, но может возникать у людей любого возраста и расы. У больных пернициозной анемией развивается атрофия слизистой оболочки желудка с нарушением секреции хлороводородной кислоты (так же, как и внутреннего фактора). Тест Шиллинга показывает снижение всасывания витамина В)2, меченного радиоактивным изотопом, которое корректируется при введении искусственного внутреннего фактора. Пернициозная анемия - пожизненное заболевание, требующее постоянных инъекций витамина В)2.

При полной или частичной гастрэктомии отсутствует часть желудка, содержащая париетальные клетки, секретирующие внутренний фактор, что приводит к мальабсорбции витамина Bi2, похожей на таковую при пернициозной анемии. Так как запасы витамина В,2 сохраняются еще в течение пяти лет после гастрэктомии, мегалобластная анемия до этого времени обычно не развивается. Тем не менее многие клиницисты сразу после гастрэктомии назначают инъекции витамина В)2 во избежание развития его дефицита в дальнейшем.

Дефицит витамина В12 возникает и при повреждении дистальной части подвздошной кишки, в которой происходит всасывание комплекса внутренний фактор-витамин В12, например при воспалительных заболеваниях кишечника, тропическом спру, резекции подвздошной кишки. В этих случаях витамин В i2, меченный радиоактивными изотопами, не всасывается в тесте Шиллинга даже при добавлении внутреннего фактора. Другие редкие причины дефицита витамина В)2 - это рост бактерий в тонкой кишке, синдром слепой петли, инвазия широкого лентеца, хронический панкреатит и заболевания щитовидной железы. У детей возможна врожденная нехватка внутреннего фактора или селективная мальабсорбция витамина В)2 в связи с рецепторными особенностями слепой кишки.

Так как в основном дефицит витамина Bi2 связан с нарушением его всасывания, для лечения необходимы парентеральные инъекции витамина.

У людей с потенциально обратимыми заболевани ями (инвазия широкого лентеца, тропическое спру, синдром слепой петли) причину следует устранить, проводя соответствующее лечение, после начальной парентеральной терапии витамином В)2. Однако большинству пациентов требуется пожизненное лечение витамином В12, поскольку причина дефицита у них необратима.

Витамин В12 для парентеральных инъекций имеется в виде цианокобаламина или гидроксикобала-мина. Предпочтителен гидроксикобаламин, так как он лучше связывается с белками и поэтому дольше циркулирует в организме. Начальная терапия состоит из 100-1000 мкг витамина В)2 внутримышечно ежедневно или через день в течение 1-2 недель для восстановления его запасов в организме. При поддерживающей терапии 100-1000 мкг витамина В12 вводят раз в месяц в течение всей жизни. Для коррекции неврологических нарушений инъекции следует назначать один раз в 1-2 недели в течение 6 месяцев с последующим переходом на инъекции один раз в месяц. При дефиците витамина В12 не рекомендуется использовать пероральные микстуры комплекса витамина В]2и внутреннего фактора или экстрактов печени. Однако для лечения пациентов с пернициозной анемией, которые отказываются от инъекций или не могут их переносить, обычно достаточно 1000 мкг витамина В(2 в день перорально.

Гематологическая реакция на витамин В)2 возникает очень быстро. Костный мозг нормализуется, как правило, в течение 48 часов. Ретикулоцитоз возникает на второй или третий день и достигает максимума к пятому-десятому дням. Содержание гемоглобина начинает повышаться на первой неделе приема и достигает нормы к концу первого-второго месяца. Неполная коррекция анемии может быть связана с сохранением дефицита других факторов (например, при смешанном дефиците витамина В12 и железа) или с наличием воспалительного или другого заболевания, которое подавляет эритропоэз.

Б. Дефицит фолиевой кислоты. В отличие от дефицита витамина В)2 дефицит фолиевой кислоты нередко вызывается неадекватным ее потреблением с пищей. Пожилые пациенты, люди с финансовыми затруднениями и те, у кого в диете отсутствуют овощи, яйца и мясо, часто страдают дефицитом фолиевой кислоты. Длительная термообработка овощей разрушает фолаты и может привести к дефициту фолиевой кислоты при отсутствии других пищевых источников этого витамина. Алкоголики и больные с заболеваниями печени страдают дефицитом фолиевой кислоты вследствие плохого питания и нарушения ее печеночного депонирования. Имеющиеся данные подтверждают то, что алкоголь и поражения печени нарушают всасывание и метаболизм фолатов. Беременные и больные с гемолитической анемией имеют повышенную потребность в фолатах, и при недостаточном их потреблении у них может развиться дефицит. В недавних исследованиях установлена связь дефицита фолиевой кислоты у матери и дефекта развития нервной трубки у новорожденного (например, spina bifida). Пациенты с тропическим спру и другими синдромами мальабсорбции также часто страдают дефицитом фолиевой кислоты, может быть, в связи с недостаточностью кишечной конъюгазы. Дефицит фолиевой кислоты иногда наблюдается при онкологических заболеваниях, лейкозе, миелопролиферативных заболеваниях, некоторых хронических заболеваниях кожи, а также при других тяжелых хронических болезнях. Возникает дефицит фолиевой кислоты и у больных, проходящих диализ, так как фолаты остаются в диализате при каждой процедуре.

Дефицит фолиевой кислоты может быть вызван препаратами, которые нарушают абсорбцию или метаболизм фолата. Фенитоин и некоторые другие противосудорожные препараты, оральные контрацептивы и изониазид могут нарушать всасывание фолиевой кислоты, возможно, путем ингибирования кишечных конъюгаз. Препараты типа метотрексата и, в меньшей степени, триметоприма и пе-риметамина подавляют дигидрофолатредуктазу и могут привести к дефициту фолатных кофакторов и в конце концов - к мегалобластической анемии (рис. 32-3).

Парентеральное введение фолиевой кислоты требуется редко, так как она хорошо всасывается перорально, даже при мальабсорбции. Для лечения мегалобластической анемии и восстановления депо фолатов почти у всех пациентов достаточно 1 мг препарата перорально в день. Лечение следует продолжать до коррекции причинного заболевания. Больным с неадекватной диетой или с мальабсорб-цией может потребоваться пожизненное лечение. Пациентам группы риска, например беременным, алкоголикам и пациентам с гемолитической анемией, заболеваниями печени, некоторыми кожными заболеваниями и находящимся на почечном диализе, целесообразно проводить поддерживающую терапию фолиевой кислотой.

Реакция пациентов с дефицитом фолиевой кислоты на ее пероральное введение очень быстрая и полная и напоминает реакцию на витамин В12 при коррекции его дефицита. Уровень гемоглобина начинает подниматься уже на первой неделе лечения, а полная коррекция анемии достигается в течение 1-2 месяцев.

Клиническая токсикология

Витамин В12 и фолиевая кислота не вызывают известных токсических эффектов даже при введении в очень больших количествах. Эти витамины легко выводятся с мочой и в меньшей степени -

с калом, то есть длительного повышения их концентраций в тканях не возникает. Цианкобаламин даже в огромных дозах не вызывает отравления цианидами.

Гемопоэтические факторы роста

Гемопоэтические факторы роста - это гликопротеиновые гормоны, которые регулируют пролиферацию и дифференцировку клеток-предшествен-ников гемопоэза в костном мозге. Первые открытые факторы роста были названы колониестимулирующими, так как in vitro они стимулировали рост колоний разных гемопоэтических клеток-предше-ственников. За последнее десятилетие многие из этих факторов роста были выделены и клонированы, а их действие на гемопоэз детально изучено (табл. 32-3). С помощью технологии рекомбинантных ДНК были получены достаточные для клинического использования количества факторов роста.

Из всех известных гемопоэтических факторов роста в клинической практике в настоящее время применяются эритропоэтин, колониестимулирующий фактор гранулоцитов (granulocyte-stimulating factor - G-CSF) и колониестимулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor - GM-CSF). Интерлейкин-3 (IL-3), фактор стволовых клеток (stem cell factor - SCF) и колониестимулирующий фактор моноцитов-макрофагов (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor - M-CSF) сейчас проходят клинические испытания и, возможно, будут использоваться в последующие годы. Другие потенциально полезные гемопоэтические факторы, пере численные в табл. 32-3, пока находятся в стадии доклинического изучения.

Эритропоэтин
Химические свойства и фармакокинетика

Эритропоэтин был выделен первым из всех гемопоэтических факторов (впервые получен из мочи больных с тяжелой анемией). Сейчас с использованием технологии рекомбинантной ДНК в культуре клеток млекопитающих получают рекомбинантный человеческий эритропоэтин (гНиЕро, эпоэтин альфа). Это в значительной степени гликозилирован-ный полипептид, состоящий из 165 аминокислот с мол. м. 30 400. При внутривенном введении эритропоэтин обладает периодом полувыведения 4-13 часов у пациентов с хронической почечной недостаточностью. Он не выводится диализом. Количественно измеряется в международных единицах (МЕ).

Фармакодинамика

Эритропоэтин стимулирует пролиферацию и дифференцировку клеток эритроидного ростка, действуя на специфичные рецепторы эритропоэтина, имеющиеся на предшественниках эритроцитов в костном мозге. Эндогенный эритропоэтин выделяется в почках в ответ на тканевую гипоксию. При анемии выделяется больше эритропоэтина, что стимулирует образование эритроцитов в костном мозге и приводит к коррекции анемии, если при этом нет функциональных нарушений эритроцитов, как, например, при железодефицитной анемии, первичных заболеваниях костного мозга и подавлении функции костного мозга лекарственными средствами или при хронических заболеваниях.

В норме существует обратная зависимость между гематокритным числом или уровнем гемоглобина и содержанием эритропоэтина. У здоровых людей уровень эритропоэтина в сыворотке не превышает 20 МЕ/л. С понижением гематокритного числа и уровня гемоглобина концентрация эритропоэтина экспоненциально повышается. При умеренно тяжелых анемиях уровень эритропоэтина колеблется в пределах 100-500 МЕ/л, а при тяжелых анемиях достигает нескольких тысяч МЕ/л. Исключением является анемия при хронической почечной недостаточности. У пациентов с заболеваниями почек уровень эритропоэтина обычно низкий, так как в этих условиях почки не могут его вырабатывать. У таких больных наблюдается наибольший эффект от терапии экзогенным эритропоэтином. При большинстве первичных заболеваний костного мозга (апластической анемии, лейкозах, миелопролифера-

ТАБЛИЦА 32-3. Гемопоэтические факторы роста

Фактор роста

Стимулируемые

линии клеток

-предшественников

Эритроциты Гранулоциты

Моноцитымакрофаги

Мегакариоцитытромбоциты

Другие

ЕРО

+

G-CSF

+

M-CSF

+

GM-CSF

+ +

+

+

Эозинофилы

IL-3

+ +

+

+

Эозинофилы, базофилы

SCF

+ +

+

+

Эозинофилы, базофилы,

лимфоциты

IL-6

+

+

+

Лимфоциты

IL-9,IL-11

+

Лимфоциты

Примечание.

ЕРО - G-CSF -M-CSF - GM-CSF- IL -

SCF -

эритропоэтин;

колониестимулирующий фактор гранулоцитов (филграстим); колониестимулирующий фактор моноцитов-макрофагов;

колониестимулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов (сарграмостим);

интерлейкин;

фактор стволовых клеток.

тивных или миелодиспластических заболеваниях и пр.) и вторичных анемий уровень эритропоэтина достаточно высок, то есть эффект терапии экзогенным препаратом будет менее выражен.

Клиническая фармакология

Эритропоэтин показан больным с почечной недостаточностью и выраженной анемией. Он повышает уровень гемоглобина и гематокритное число и обычно снимает необходимость в переливаниях крови у этих пациентов. Повышение количества ре-тикулоцитов, как правило, начинается на десятый день, а содержания гемоглобина и гематокритного числа - на второй-шестой неделе терапии. У большинства пациентов гематокритное число поддерживается на уровне 35 % при дозе эритропоэтина 50-150 МЕ/кг внутривенно или подкожно 3 раза в неделю. Отсутствие реакции на эритропоэтин чаще всего объясняется дефицитом железа, что можно корректировать назначением пероральных препаратов железа. Некоторым больным необходима также фолиевая кислота.

Эритропоэтин может быть полезен и для лечения больных с анемиями, обусловленными первичными заболеваниями костного мозга, а иногда и при вторичных анемиях. В эту группу попадают пациенты с апластической анемией и иными заболеваниями костного мозга, миелопролиферативными и миелодис-пластическими заболеваниями, миеломной болезнью и, возможно, с другими злокачественными заболеваниями костного мозга, анемией при хроническом воспалении, СПИДе и раке. Такие пациенты с низким уровнем эритропоэтина лучше других реагируют на терапию этим фактором роста. Лучше всего поддаются лечению пациенты с концентрацией эндогенного эритропоэтина ниже 100 МЕ/л, хотя иногда хорошая реакция наблюдается и при уровнях 100-500 МЕ/л. В последнем случае для достижения эффекта требуются более высокие дозы эритропоэтина (150-300 МЕ/кг 3 раза в день), и тем не менее эффект у таких больных менее выражен.

Эритропоэтин также успешно применяют для коррекции анемии, вызванной зидовудином, назначаемым пациентам с ВИЧ-инфекцией, и при анемии у недоношенных детей. Его можно использовать и для ускорения эритропоэза после флеботомий, когда кровь собирают для аутологичных трансфузий при хирургических операциях, а также для лечения больных с перегрузкой железом (гемохроматозом).

Токсичность

Самые частые побочные эффекты эритропоэтина обусловлены слишком быстрым повышением гематокритного числа и уровня гемоглобина и проявляются гипертензией и тромботическими осложнениями. Эти проблемы можно свести до минимума, медленно повышая гематокритное число и содержание гемоглобина и мониторируя и корригируя гипертензию. Аллергические реакции встречаются редко и не являются серьезными.

Миелоидные факторы роста
Химические свойства и фармакокинетика

G-CSF и GM-CSF, единственные используемые в настоящее время миелоидные факторы роста, исходно выделены из культуры клеток человека. Рекомбинантный человеческий G-CSF (rHu G-CSF; филграстим) синтезируют в бактериальной системе экспрессии с использованием технологии рекомбинантных ДНК. Это негликозилированный полипептид из 175 аминокислот с мол. м. 18 800. Для наработки рекомбинантного человеческого GM-CSF (RHu GM-CSF; сарграмостима) по той же технологии используют дрожжевую культуру. Фактор представляет собой частично гликозилированный полипептид из 127 аминокислот трех молекулярных подвидов с мол. м. 15 500,15 800 и 19 500. Оба препарата при внутривенном введении имеют период полувыведения 2-4 часа.

M-CSF, IL-3, SCF и другие интерлейкины, обладающие активностью миелоидных факторов роста (табл. 32-3), также выделены, очищены, клонированы и вырабатываются в разных экспрессионных системах с помощью технологии рекомбинантной ДНК. Они пока еще не применяются в клинике.

Фармакодинамика

Миелоидные факторы роста стимулируют пролиферацию и дифференцировку соответствующих клеточных линий, действуя на специфичные рецепторы, найденные на разных миелоидных клетках-предшественниках. G-CSF и M-CSF - это клоно-специфичные факторы роста, активизирующие пролиферацию и дифференцировку тех клеток-предшественников, которые образуют нейтрофилы и моноциты-макрофаги соответственно. GM-CSF и IL-3 - это полипотентные гемопоэтические факторы роста ранних и поздних предшественников гранулоцитов, а также эритроцитов и мегакариоцитов. SCF - это так называемый самый ранний гемопоэтический фактор роста, то есть он действует на неспецифичные стволовые клетки и на самые ранние предшественники гра-нулоцитарного, эритроидного, лимфоидного и ме-гакариоцитарного ростков. Ранние факторы роста потенцируют действие поздних факторов роста вследствие синергизма их эффектов по усилению пролиферации. Как ранние, так и поздние факторы роста (кроме SCF) оказывают и прямое действие на зрелые клетки-мишени в крови и тканях, усиливая функции нейтрофилов и моноцитов-макрофагов.

Клиническая фармакология

G-CSF и GM-CSF ускоряют восстановление гранулоцитов после мощной химиотерапии, подавившей костный мозг, а также после трансплантации костного мозга. Это снижает риск инфекций и длительность госпитализации пациентов. G-CSF (5 мкг/кг/день) или GM-CSF (250 мкг/м2/день) обычно назначают в первые дни после завершения химиотерапии или через день после трансплантации костного мозга и продолжают применять до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не достигнет 2000-5000/мкл. Хотя GM-CSF действует на несколько клеточных линий, в этих ситуациях он не оказывает значительного влияния на эритроциты или тромбоциты.

G-CSF и GM-CSF в этих же или более высоких дозах могут быть эффективны для коррекции гранулоцитопении при миелодисплазии, апластической анемии, врожденной нейтропении, циклической нейтропении, волосато-клеточного лейкоза и других злокачественных заболеваниях костного мозга, ВИЧ-инфекции, лейкопении, вызванной зи-довудином, и других нейтропениях. Многие пациенты реагируют значительным и быстрым повышением количества гранулоцитов и иногда снижением частоты инфекций. Влияние на гематокритное число и концентрацию гемоглобина, а также на количество тромбоцитов незначительно.

Сочетание миелоидных факторов роста, особенно действующих на ранние и поздние предшествен ники, может значительно усиливать пролиферативное действие на гранулоцитарный, эритроидный и мегакариоцитарный ростки. IL-3 и SCF, возможно, будут использоваться с этой целью, и есть надежда, что их применение приведет к восстановлению многих клеточных линий. Интерлейкины-6,9 и 11 представляют особый интерес вследствие их способности стимулировать пролиферацию мегакариоцитов и продукцию тромбоцитов. Однако интерлейкины (кроме IL-3) обладают также комплексом влияний на иммунную систему, что может ограничить их использование в качестве факторов роста мегака-риоцитов или тромбоцитов в некоторых клинических ситуациях.

Токсичность

Побочные эффекты применения G-CSF и GM-CSF незначительны и немногочисленны. G-CSF может спровоцировать боли в костях, которые исчезают при прекращении приема препарата. GM-CSF, особенно при использовании в высоких дозах, может вызывать более серьезные побочные эффекты: лихорадку, недомогание, артралгии, миалгии и синдром повышения проницаемости капилляров, который характеризуется периферическими отеками и выпотами в плевру и перикард. Возможны аллергические реакции, но они редки.

Препараты

Эпоэтин альфа (эритропоэтин, Эпо)

(Эпоген, Прокрит)

Парентерально: флаконы 2000, 3000,4000 и 10 000 МЕ/мл для в/в и п/к инъекций

Дефероксамин (Десферал)

Парентерально: флаконы по 500 мгдля в/в, п/к и в/м инъекций

Филграстим (G-CSF) (Неупоген)

Парентерально: флаконы по 300,480 мкг для в/в и п/к инъекций

Фолиевая кислота (фолацин, птероилглутамино-вая кислота) (генерик)

Перорально: таблетки по 0.1, 0.4, 0.8,1 мг Парентерально: 5,10 мг/мл для инъекций

Железо (генерик)

Перорально: данные в табл. 32-2 Парентерально (Железо Декстран) (InFeD):

50 мг элементарного железа /мл

Сарграмостин (GM-CSF) (Лейкин, прокин) Парентерально: флаконы по 250, 500 мкг для в/в вливания

Витамин В12 (генерик, цианокобаламин или гидроксикобаламин)

Перорально (цианокобаламин): таблетки по 25,50,100, 250, 500,1000 мкг Парентерально (цианокобаламин): 30,100, 1000 мкг/мл для в/м или п/к инъекций Парентерально (гидроксикобаламин): 1000 мкг/мл только для в/м инъекций

Избранная литература

Anthony А. С. Megaloblastic anemias. In: Hematology: Basic Principles and Practice, Hoffman R. et al. (eds). Churchull Livingstone, 1991.

Crosier P. S., Clark S. C. Basic biology of the hemato-poetic growth factors. Semin. Oncol. 1992; 19:249.

Jandl J. H. Iron deficiency anemia. In: Blood: Textbook of Hematology. Little, Brown, 1987.


Мы благодарны автору и издательствам, которые не противодействует, а способствует образованию медицинских работников.
В случае нарушения авторских прав, пожалуйста, напиши нам и материалы будут незамедлительно удалены!