Эрнест Явец

Большинство грибов устойчиво к действию антибактериальных препаратов. Лишь немногие химические соединения обладают угнетающим действием на патогенные для людей грибы, и большинство из них весьма токсичны. Потребность в эффективных противогрибковых препаратах приобрела особую актуальность в связи с резким возрастанием числа местных и диссеминированных микозов у больных с иммунодефицитом.

Среди противогрибковых препаратов, доступных в настоящее время, амфотерицин В наиболее сложен в применении и имеет много побочных эффектов, но в то же время остается наиболее эффективным для лечения тяжелых системных микозов. С этой же целью перорально можно использовать флуцитозин, но к нему часто развивается устойчивость. Противогрибковые азолы, такие как кетоко-назол, флуконазол и некоторые другие, также позволяют проводить пероральную терапию некоторых системных микозов. Миконазол, еще один представитель группы азолов, эффективен при местном применении и в ограниченной степени - при системном. Поскольку азолы ингибируют окислительные ферменты системы цитохрома Р-450 в печени и других органах, они могут изменять метаболизм лекарств и синтез эндогенных веществ. Пероральный прием гризеофульвина помогает при дерматомикозах, но не при системных инфекциях. Нистатин, галопрогин и некоторые другие препараты можно использовать только местно. В связи с большим значением противогрибковых средств в дерматологии некоторые из них также рассматриваются в главе 63.

Противогрибковые препараты для системного применения

Амфотерицин В

Амфотерицины А и В - противогрибковые антибиотики, продуцируемые Streptomyces nodosus, были получены в очищенном виде в 1956 г. Амфотерицин А в качестве лекарственного средства не используется.

Химическое строение

Амфотерицин В - амфотерный полиеновый макролид (“полиен” означает содержащий много двойных связей; “макролид" - содержащий большое лактонное кольцо из двенадцати или более атомов). Он почти нерастворим в воде. Препарат нестабилен при 37 °С, но сохраняет активность в течение нескольких недель при 4 °С. Его лекарственные формы, содержащие микрокристаллы, можно применять в виде аппликаций, но при этом препарат существенно не всасывается. Для получения системного эффекта при внутривенном введении используется коллоидная форма лекарства. В настоящее время разрабатывается липосомная форма этого препарата.

Противогрибковая активность

Амфотерицин В в дозе 0.1-0.8 мкг/мл in vitro угнетает Histoplasma capsulatum, Cryptococcus neo-

formans, Coccidioides immitis, Candida albicans, Blastomyces dermatitidis, Sporothrix schenckii и некоторые другие микроорганизмы, вызывающие микозы у людей. Он не действует на бактерии, но может успешно использоваться для лечения менингоэнце-фалита, вызванного Naegleria

Механизм действия полиеновых антибиотиков хорошо изучен. Эти препараты прочно связываются с эргостеролом в клеточных мембранах грибов. При этом мембрана клетки гриба повреждается, возможно, за счет образования пор (амфотерицин образует поры в искусственных мембранах), что приводит к потере клеточных макромолекул и ионов, вызывая необратимые нарушения. Бактерии не чувствительны к полиенам, поскольку они не содержат эргостерола, необходимого для связывания этих препаратов с мембраной клетки. Устойчивость к ам-фотерицину может возникать в результате снижения содержания эргостерола в мембране или модификации его структуры, что приводит к ограничению связывания препарата с мембраной. Вероятно, токсичность амфотерицина В отчасти определяется его частичным связыванием с холестерином в мембранах животных клеток. К счастью, такое связывание идет менее интенсивно, чем связывание с эргостеролом в мембранах грибковых клеток.

Фармакокинетика

Амфотерицин В плохо всасывается в желудочно-кишечном тракте, поэтому при пероральной приеме он действует только на грибы в просвете кишечника и не может использоваться в терапии системных микозов. Внутривенное введение 0.6 мг/кг/день амфотерицина В приводит к созданию средних концентраций в крови 0.3-1 мкг/мл. Препарат более чем на 90 % связывается с белками и незначительно удаляется гемодиализом. После инъекции антибиотик медленно экскретируется с мочой в течение нескольких дней. Препарат широко распределяется в тканях, но в спинномозговой жидкости его уровень достигает только 2-3 % от уровня в крови. Поэтому при грибковом менингите необходимо интратекальное введение.

Амфотерицин В может выпускаться в виде ли-посомальных гранул со средним диаметром 0.53.5 мкм. В этой лекарственной форме в дозах вплоть до кумулятивной общей дозы 75 мг/кг он терапевтически эффективен и практически не оказывает нефро- и нейротоксического действия.

Клиническое применение

Для лечения системных микозов амфотерицин В вводится внутривенно медленно в течение 46 часов. Начальная доза составляет 1-5 мг/день, с ежедневным увеличением на 5 мг до достижения заключительной дозы 0.4-0.7 мг/кг/день. Такое лечение обычно длится в течение 6-12 недель или более при суточной дозе, редко превышающей 60 мг. После получения первоначальной реакции на лечение препарат назначают только 2 или 3 раза в неделю, часто амбулаторно.

При грибковом менингите интратекальное введение 0.5 мг амфотерицина В производят 3 раза в неделю в течение 10 недель или более. Иногда используется длительное вливание. Грибковый менингит имеет тенденцию к рецидивированию. Все чаще при лечении менингита, вызванного Candida и Cryptococcus, а также системного кандидоза используется комбинация амфотерицина В и флуци-тозина. Это задерживает появление резистентности к флуцитозину и позволяет использовать более низкие дозы амфотерицина В.

Для лечения вызванных грибами язвенных поражений роговицы может применяться закапывание раствора амфотерицина В (1 мг/мл) в конъюнктивальный мешок каждые 30 минут. Другие варианты местного введения включают внутрисуставные инъекции при кокцидиоидозе или споротрихозе, а также орошение мочевого пузыря при цистите, вызванном Candida.

В настоящее время изучается возможность клинического использования липосомальной формы амфотерицина В при различных микозах.

Побочные эффекты

Внутривенное введение амфотерицина В обычно сопровождается ознобом, лихорадкой, рвотой и головной болью. Выраженность побочных реакций может быть уменьшена временным снижением дозы, а также назначением аспирина, фенотиазинов, антигистаминных средств и кортикостероидов или приостановкой использования препарата на несколько дней.

Терапевтически - активные количества амфо-терицина В обычно нарушают функцию почек и печени и вызывают анемию. Снижается скорость клубочковой фильтрации и нарушается функция почечных канальцев. Это приводит к снижению клиренса креатинина и увеличению клиренса калия. Нередко встречаются коллаптоидные проявления, нарушения электролитного баланса (особенно гипокалиемия) и разнообразные неврологические симптомы. При нарушениях функции почек доза амфотерицина В должна быть снижена. Меньшей нефро- и нейротоксичностью обладает липо-сомальная форма амфотерицина В.

Флуцитозин

Пероральный противогрибковый препарат 5-флуороцитозин (флуцитозин, 5ФС) имеет следующую структуру:

Флуцитозин в концентрации 5 мкг/мл in vitro угнетает многие виды Candida, Cryptococcus, Torulopsis и некоторые виды Aspergillus и других грибов. Клетки чувствительны к нему в том случае, если превращают флуцитозин во фторурацил, что приводит к ингибированию тимидилатсинтетазы и синтеза ДНК. Устойчивые к этому препарату мутанты возникают достаточно быстро и часто; их селекция осуществляется в присутствии лекарственного вещества, что ограничивает его полезные свойства. В связи с этим используется комбинированное лечение флуцитозином и амфотерицином В, что повышает противогрибковый эффект при инфекциях, вызванных Candida, Cryptococcus и некоторыми другими возбудителями.

При приеме внутрь в дозе 150 мг/кг/день флу-цитозин хорошо всасывается и широко распределяется в тканях, включая спинномозговую жидкость, где его концентрация может достигать 6080 % от сывороточной, которая составляет приблизительно 50 мкг/мл. Примерно 20 % препарата связывается с белками. Флуцитозин в основном выводится почками. Его концентрации в моче в десять раз выше, чем в сыворотке. При почечной недостаточности препарат может накапливаться в сыворотке в токсических концентрациях, при печеночной недостаточности этого явления не наблюдается. Флуцитозин удаляется гемодиализом.

Флуцитозин относительно нетоксичен для клеток млекопитающих (возможно, в связи с отсутствием в них специфической пермеазы). Однако длительные высокие сывороточные концентрации часто вызывают угнетение функции костного мозга, выпадение волос и нарушение функции печени. Дополнительное применение урацила может уменьшать отрицательное действие на костный мозг, проявляющееся угнетением гемопоэза, но не оказывает никакого влияния на противогрибковую активность флуцитозина. Неблагоприятные эффекты лекарства связаны с его превращением в организме в 5-фторурацил. Иногда отмечаются тошнота, рвота и кожные высыпания. При использовании препарата в количестве 6-12 г в день в несколько приемов наблюдалась длительная ремиссия при гематогенной грибковой инфекции, сепсисе и менингите, вызванном чувствительными организмами. Предпочтительно совместное использование флу-цитозина с амфотерицином В, особенно при крип-тококкозном менингите и системном кандидозе, что позволяет снизить дозу амфотерицина.

Противогрибковые азолы: клотримазол, миконазол, кетоконазол, флуконазол и другие препараты

Синтетические противогрибковые азолы (рис. 48-1) угнетают развитие грибов, блокируя биосинтез грибковых липидов, прежде всего эргостеро-ла, в мембранах клетки. Установлено, что этот эффект связан с торможением Р-450-зависимого 14а-деметилирования ланостерола в грибах. К счастью, аффинитет Р-450-изоферментов млекопитающих к азолам ниже, чем аффинитет грибковых ферментов, однако отмечается существенное угнетение активности нескольких изоферментов млекопитающих.

Клотримазол в виде таблеток по 10 мг при приеме 5 раз в день может устранить оральный канди-доз; в виде 1 % крема он эффективен при дерматомикозе. Препарат также выпускается в форме влагалищных таблеток для лечения кандидоза. Для системного использования он слишком токсичен.

Миконазол длительное время использовался в виде 2 % крема при дерматомикозах и влагалищ ных кандидозах, не отвечающих на местное лечение нистатином. Его назначали и внутривенно (30 мг/кг/день) при различных диссеминированных микозах, что приводило в некоторых случаях к длительным ремиссиям. Однако существенные побочные эффекты, включающие рвоту, гиперлипидемию, гипонатриемию, тромбофлебит, гематологические и прочие нарушения, весьма ограничили использование этого средства.

Производное имидазола кетоконазол является первым препаратом в этом ряду, который можно назначать перорально; он эффективен при некото рых системных микозах. Однократная суточная доза 200-400 мг принимается во время еды. Препарат хорошо всасывается и широко распределяется в организме, но его концентрации в центральной нервной системе низки. Суточная доза устраняет кандидоз ротовой полости или влагалища в течение 1-2 недель и дерматомикоз в течение 3-8 недель. Для лечения кожно-слизистого кандидоза у детей с иммунодефицитом требуется 4-10 месяцев.

Кетоконазол (200-600 мг/день) эффективно устраняет клинические проявления системного паракокцидиоидомикоза и бластомикоза, иногда ле-

Структурные формулы некоторых противогрибковых азолов точные, костные или кожные поражения при гис-топлазмозе и кокцидиоидомикозе, но не проявления вызываемого этими грибами менингита

Рис. 48-1. Структурные формулы некоторых противогрибковых азолов точные, костные или кожные поражения при гис-топлазмозе и кокцидиоидомикозе, но не проявления вызываемого этими грибами менингита. Кето-коназол является препаратом выбора при диссеминированном бластомикозе.

При введении пероральной дозы 200 мг пиковые концентрации кетоконазола составляют 2-3 мкг/мл и сохраняются в течение шести часов и более. К основным токсическим эффектам относятся: тошнота, рвота, высыпания на коже и повышение уровня сывороточной трансаминазы. Очень редко при использовании высоких доз отмечалось прогрессирующее гепатотоксическое действие. Кетоконазол ингибирует некоторые изоферменты системы цитохрома Р-450 млекопитающих. В результате этого угнетается синтез стероидов в надпочечниках и андрогенов (в котором участвуют изоферменты Р-450 - главы 38 и 39) и может развиваться гинекомастия. Ке-токоназол увеличивает уровни циклоспорина, тер-фенадина и астемизола (и, вероятно, других препаратов), ингибируя P-450-метаболизм (CYP ЗА4) в печени. Его действие на метаболизм антигистамин-ных препаратов иногда приводит к возникновению тяжелых аритмий. Развитие устойчивости к этому лекарственному средству отмечается редко. Всасывание кетоконазола после перорального введения нарушается антацидами, циметидином и рифампином.

Производное бистриазолафлуконазол (рис. 48-1) более растворим в воде и лучше всасывается из желудочно-кишечного тракта, чем кетоконазол. После перорального приема флуконазола создаются почти такие же концентрации в плазме, как и после внутривенного введения. Он широко распределяется в тканях и жидкостях организма, в том числе цереброспинальной жидкости, где его содержание может составлять 50-80 % от сывороточного. Препарат эк-скретируется главным образом с мочой. Период полувыведения флуконазола равняется приблизительно 30 часам и значительно увеличивается у больных с почечной недостаточностью.

При приеме внутрь в дозе 100-200 мг/день флу-коназол может устранять проявления кандидоза ротовой полости и пищевода у больных с иммунодефицитом, а также может быть эффективным при системном кандидозе. В дозе 400 мг/день перорально препарат может быть эффективным в лечении криптококкозного менингита у больных СПИДом, однако при этом часто возникают рецидивы, если не продолжить лечение поддерживающими дозами (200 мг/день) в течение нескольких месяцев.

Побочные эффекты флуконазола, как и других азолов, включают рвоту, понос, кожные высыпания и иногда нарушения функции печени. Очевидно, что все азолы должны отменяться при возникновении прогрессирующих нарушений функции печени. Как и кетоконазол, флуконазол угнетает цитохром Р-450 и может увеличивать сывороточные концентрации фенитоина, циклоспорина, пероральных антидиабетических средств и антикоагулянтов. Концентрация флуконазола в сыворотке может снижаться рифампином и повышаться тиазидны-ми диуретиками.

Итраконазол, еще один пероральный препарат из группы азолов, дал многообещающие результаты при лечении распространяющегося аспергилле-за, гистоплазмоза, кокцидиоидозного и криптокок-козного менингита и других тяжелых микозов. Как и другие азолы, он угнетает изоферменты цитохрома Р-450 и может вызвать значительное повышение концентраций в плазме таких препаратов, как циклоспорин и терфенадин.

Гидроксистильбамидин

Гидроксистильбамидина изетионат является ароматическим диамидином, активным in vitro и in vivo в отношении Biastomyces dermatitidis. Так как данный препарат может оказывать выраженное ге-пато- и нефротоксическое действие, он был практически заменен на амфотерицин В.

Гризеофульвин

Гризеофульвин - вещество, выделенное из Penicillium griseo/ulvum в 1939 г.; в 1957 г. он был внедрен в клинику для лечения дерматомикозов.

Химическое строение

Гризеофульвин практически нерастворим в воде, но весьма стабилен при высокой температуре, в том числе при автоклавировании.

Противогрибковая активность

Гризеофульвин угнетает рост дерматофитов, включая Epidermophyton, Microsporum и Trichophyton, в концентрациях 0.5-3 мкг/мл. Он не влияет на бактерии, возбудители глубоких микозов у людей, а также на некоторые грибы, вызывающие поверхностные микозы. У исходно чувствительных к этому препарату дерматофитов может возникать устойчивость (глава 63).

Механизм действия окончательно не выяснен, но, вероятно, гризеофульвин влияет на функцию микротрубочек или на синтез и полимеризацию нуклеиновых кислот. Угнетающее действие на грибы может полностью или частично устраняться пуринами.

Фармакокинетика

Всасывание гризеофульвина сильно зависит от степени дисперсности лекарственного вещества и значительно увеличивается в присутствии жирной пищи. Лекарственные формы, содержащие микрочастицы этого препарата, всасываются в два раза лучше, чем формы, содержащие более крупные частицы. Гризеофульвин в форме микрочастиц в дозе 1 г в день создает у взрослых концентрации в крови, равные 0.5-1.5 мкг/мл. Ультрамикрочастицы гризеофульвина всасываются в два раза лучше, чем микрочастицы. Препарат обладает тропностыо к поврежденной коже и депонируется там, связываясь с кератином. Таким образом это вещество делает кератин устойчивым к росту грибков, а вновь образующиеся волосы или ногти изначально свободны от инфекции. Поскольку содержащие кератин структуры слущиваются, то в процессе обновления они заменяются неинфицированными. В жидкие среды и другие ткани организма попадают незначительные количества гризеофульвина. Большая часть принятого внутрь препарата выводится с калом и только незначительное количество - с мочой.

Клиническое применение

Местное поверхностное использование гризеофульвина оказывает слабое действие.

Препараты, содержащие ультрамикрочастицы гризеофульвина, назначаются взрослым в дозе 0.30.6 г/день перорально (7.25 мг/кг/день для детей).

Если поражены только волосы или кожа, лечение должно продолжаться в течение 3-6 недель, а при поражении ногтей его необходимо проводить в течение 3-6 месяцев. Гризеофульвин показан при тяжелых формах эпидермомикозов, трихофитии, онихомикозов, особенно вызванных Trichophyton rubrum, который слабо реагирует на иное лечение. Одновременно необходимо использовать другие противогрибковые препараты для местной терапии.

Гризеофульвин может увеличивать скорость метаболизма варфарина, что требует увеличения дозы антикоагулянта. Фенобарбитал снижает биодоступность гризеофульвина.

Побочные эффекты

Общая частота возникновения побочных эффектов невелика. Однако могут наблюдаться аллергические явления в виде лихорадки, кожных высыпаний, лейкопении и реакции типа сывороточной болезни. Кроме того, известны и проявления прямого токсического действия - головная боль, тошнота, рвота, понос, токсическое влияние на печень, фотосенсибилизация и спутанность сознания. В опытах на лабораторных животных у гризеофульвина обнаружены тератогенный и канцерогенный эффекты.

Противогрибковые препараты для местного применения

Нистатин
Химическое строение и механизм действия

Этот полиеновый макролид стабилен в сухой форме, но быстро разлагается в присутствии воды или плазмы. Нистатин не действует на бактерии или простейшие, но in vitro угнетает многие грибы. In vivo его действие ограничено поверхностями, где он может непосредственно контактировать с дрожжевидными или плесневидными грибами. In vivo устойчивость к нистатину не развивается, однако встречаются резистентные к нему штаммы Candida.

Механизм действия заключается в связывании нистатина со стеролами мембран грибов, преимущественно с эргостеролом. В результате он нару шает проницаемость и транспорт веществ, вероятно, за счет образования пор. Это приводит к потере клеткой катионов и макромолекул. Устойчивость микроорганизмов связана с уменьшением содержания стеролов в мембране или с изменениями их структуры и степени связывания препарата.

Фармакокинетика

Нистатин существенно не всасывается в кровь с кожи, слизистых оболочек или из желудочно-кишечного тракта. Практически все количество нистатина при пероральном введении экскретируется с калом. Препарат не создает значительных концентраций в крови или тканях после перорального введения и является слишком токсичным для парентерального использования.

Клиническое применение

Нистатин можно применять в виде аппликаций на кожу или слизистые оболочки (слизистая оболочка полости рта, влагалища) в форме кремов, мазей, свеч, суспензий или порошков для лечения местных инфекций, вызываемых Candida. Перорально нистатин назначается для частичного подавления Candida в кишечнике очень маленьким детям или взрослым со сниженной сопротивляемостью организма (сахарный диабет, лейкоз, высокие дозы стероидов), когда существует возможность развития диссеминированного кандидоза. Однако целесообразность комбинированного применения нистатина с пероральными тетрациклинами сомнительна.

Коммерческие лекарственные формы нистатина часто содержат антибактериальные препараты.

Толнафтат и нафтифин

Толнафтат - местное противогрибковое лекарственное средство, применяемое в форме кремов, порошков или растворов для лечения дерматомикозов. Грибы рода Candida устойчивы к этому препарату, однако он угнетает многие виды дермато-фитов и для достижения клинического эффекта требуется курс лечения от одной до десяти недель. При местном применении существенной системной абсорбции препарата не отмечается, а токсические и аллергические реакции минимальны.

Нафтифин (производное аллиламина нафтале-на) угнетает фермент скваленэпоксидазу и умень шает синтез эргостерола. Для лечения дерматомикозов различной локализации эффективен 1 % крем.

Клотримазол и родственные азолы

Клотримазол и миконазол - эффективные местные противогрибковые средства, однако они токсичны при системном использовании. Эти препараты уже были рассмотрены. Сходные местные азолы - это эконазол, оксиконазол и сульконазол. Они используются главным образом при кандидозе слизистой оболочки полости рта, влагалища или кожи в форме кремов или таблеток. Бутоконазол, терко-назол и тиоконазол применяются только при вульвовагинальном кандидозе.

Натамицин

Натамицин является полиеновым противогрибковым препаратом, активным в отношении различных грибов in vitro. Местное применение 5 % глазной суспензии иногда приводит к хорошему результату при лечении кератита, вызванного Fusarium, Cephalosporium и другими грибами. Препарат показан при подобных заболеваниях, однако необходимо одновременное хирургическое лечение.

Натамицин может оказывать лечебный эффект при кандидозах слизистой оболочки полости рта и влагалища. При локальном применении обладает низкой токсичностью.

Другие противогрибковые препараты для местного применения
Жирные кислоты

Жирные кислоты, в частности ундециленовая кислота и ее соли, являются эффективными местными противогрибковыми средствами (глава 63). Они широко используются при дерматомикозе в виде порошков для припудривания и кремов.

Гапопрогин

Галопрогин - препарат для местного применения, активный in vitro в отношении многих дерма-тофитов и in vivo при эпидермомикозах. Он выпус кается в форме 1 % крема или раствора. При аппликации 10-20 % препарата может всасываться.

Галопрогин иногда вызывает местное раздражение.

Препараты
Препараты для лечения системных или желудочно-кишечных микозов

Амфотерицин В (Фунгизон внутривенный) Парентерально: 50 мг лиофилизата во флаконе для приготовления раствора

Флуконазол (Дифлукан)

Перорально: таблетки по 50,100, 200 мг Парентерально: 2 мг/мл во флаконах по 200 и 400 мл

Флуцитозин (Анкобон)

Перорально: капсулы по 250,500 мг

Итраконазол (Споранокс)

Перорально: капсулы по 100 мг

Кетоконазол (Низорал)

Перорально:таблетки по 200 мг

Миконазол (Монистат)

Парентерально: 10 мг/мл для инъекций

Местные противогрибковые средства
и гризеофульвин

См. главу 63.

Избранная литература

DeWit S. et al. Comparison of fluconazole and ketoconazole for oropharyngeal candidiasis in AIDS. Lancet, 1989; 1: 746.

Galgiani J. N. et al. Fluconazole therapy for coccidioidal meningitis. Ann. Intern. Med. 1993; 119:28.

Larsen R. A. et al. Fluconazole compared with amphotericin В plus flucytosine for cryptococcal meningitis in AIDS. Ann. Intern. Med. 1990; 113:183.

Lopez-Berestain G. et al. Treatment of systemic fungal infections with liposomal amphotericin B. Arch. Intern. Med. 1989; 149: 2533.

Мы благодарны автору и издательствам, которые не противодействует, а способствует образованию медицинских работников.
В случае нарушения авторских прав, пожалуйста, напиши нам и материалы будут незамедлительно удалены!