Бертрам Г. Катцунг

Общество часто относит каждого, кто старше 65 лет, к “пожилым”, но большинство авторов полагает, что область гериатрии охватывает лиц старше 75 лет, хотя и это определение слишком произвольно. Кроме того, хронологический возраст является только одной детерминантой специфических эффектов лекарственной терапии, которые наблюдаются у пожилых. У большинства индивидуумов по мере старения происходят важные изменения в реакции на некоторые препараты. С возрастом изменяется также характер использования лекарств как в результате повышения заболеваемости, так и вследствие тенденции к назначению многих лекарственных средств. Общие изменения в жизни пожилого человека значительно влияют на действие используемых препаратов. Среди этих перемен - увеличение частоты сочетанных заболеваний, проблемы с питанием, ограничение финансовых возможностей, а у некоторых пациентов - и несоблюдение режима приема лекарств.

Таким образом, практикующий врач должен быть осведомлен о модификациях фармакологических реакций, которые могут произойти у пожилого человека, и о том, как поступать в этих случаях.

Возрастные фармакологические изменения

Функциональные способности большинства основных систем и органов постепенно снижаются, начиная с наступления зрелости, в течение всей жизни. Как показано на рис. 62-1, имеется не “средневозрастное плато”, а скорее - линейное снижение функций, начинающееся не позднее 45 лет. Однако это лишь усредненные данные, не приложимые к каждому лицу выше определенного воз раста. Приблизительно одна треть здоровых людей не имеет возрастного снижения, например, в клиренсе креатинина. Таким образом, пожилые люди не теряют с повышенной скоростью специфических функций по сравнению с молодыми, а, видимо, накапливают с течением времени больше дефектов. Некоторые из них приводят в результате к нарушению фармакокинетики. Для фармакологов и клиницистов наиболее важным является снижение функции почек. Другие изменения и сопутствующие заболевания могут нарушать фармакодинамические характеристики больного.

Влияние возраста на некоторые физиологические функции

Рис. 62-1. Влияние возраста на некоторые физиологические функции. (По: Kohn R. R. Principles of Mammalian Aging, Prentice-Hall, 1978.)

Фармакокинетические изменения

А. Всасывание. Имеется мало свидетельств того, что в старости происходят какие-либо значительные нарушения абсорбции веществ. Тем не менее связанные с возрастом заболевания могут изменять скорость, с которой всасываются некоторые лекарства. Это те болезни, которые нарушают привычное питание, ведут к большему потреблению безрецептурных средств (например, антацидов, слабительных) и понижению эвакуаторной способности желудка.

Б. Распределение. Как отмечено в главах 1 и 3, распределение вещества является производным от химических характеристик молекулы лекарства, а также размера и состава компартментов организма. Пожилые люди имеют пониженную мышечную массу тела, уменьшенное общее и процентное содержание воды в организме и повышенный процент жиров. Некоторые из этих изменений представлены в табл. 62-1. Обычно наблюдается снижение концентрации альбуминов плазмы, связывающих многие препараты, особенно слабые кислоты. Возможно сопутствующее понижение уровня орозомукои-да - белка, связывающего многие щелочные вещества ^-кислый гликопротеин). Следовательно, отношение связанного препарата к свободному может

ТАБЛИЦА 62-1. Некоторые возрастные изменения, влияющие на фармакокинетику лекарственных средств1

Переменные Молодой Старческий возраст возраст (20-30 лет) (60-80 лет)

Вода в организме

61

53

(% от массы тела)

Мышечная масса

19

12

тела

(% от массы тела)

Жиры в организме

26-33 (женщины) 38-45

(% от массы тела)

18-20(мужчины)

36-38

Альбумин плазмы

4.7

3.8

(г/100 мл) Масса почек

100

80

(% от показателя в молодом возрасте)

Кровоток печени 100 55-60

(% от показателя в молодом возрасте)

1 Составлено по различным источникам.

значительно изменяться. Как объясняется в главе 3, это соответственно влияет на величину насыщающей дозы препарата. Вместе с тем, поскольку и клиренс, и эффекты препаратов связаны со свободной концентрацией, стационарные эффекты режима поддерживающей дозировки не должны изменяться под влиянием одних этих факторов. Например, насыщающая доза дигоксина у пожилого больного с застойной сердечной недостаточностью должна быть уменьшена в связи со снижением действительного объема распределения. Поддерживающую дозу нужно уменьшить вследствие пониженного клиренса препарата.

В. Метаболизм. Способность печени метаболи-зировать препараты не снижается с возрастом одинаково для всех препаратов. Исследования на животных и некоторые клинические испытания подтвердили, что определенные лекарства метаболизи-руются более медленно; некоторые из них перечислены в табл. 62-2. Можно видеть, что наибольшие

ТАБЛИЦА 62-2. Влияние возраста на печеночный клиренс некоторых лекарств.

(1) - фаза I метаболизма в системе оксидаз смешанной функции печени; (2) - фаза II метаболизма (конъюгация) или фаза I метаболизма в немикросомальных системах

Имеется возрастное снижение печеночного клиренса

Возрастных различий не обнаруживается

Алпразолам (1)

Этанол (2)

Барбитураты (1)

Изониазид (2)

Карбеноксолон (1)

Лидокаин(1)

Хлордиазепоксид (1)

Лоразепам (2)

Хлорметиазол(1)

Нитразепам (2)

Клобазам(1)

Оксазепам (2)

Деметилдиазепам (1)

Празозин(1)

Диазепам (1)

Салицилаты (2)

Флуразепам (1) Имипрамин(1) Меперидин (1) Нортриптилин (1) Фенилбутазон (1) Пропранолол(1) Хинидин,хинин(1) Теофиллин(1) Толбутамид (1)

Варфарин (1)

изменения происходят в фазе I реакций, осуществляемых микросомальной системой оксидаз смешанной функции. Значительно меньше изменяется способность печени осуществлять реакции конъюгации (фаза II; глава 4). Некоторые из этих изменений могут быть обусловлены снижением кровотока в печени (табл. 62-1) - важной переменной в клиренсе препаратов, имеющих высокий коэффициент экстракции печенью. К тому же в старости снижается способность печени восстанавливаться после повреждений, вызванных, в частности, алкоголем или вирусным гепатитом. Поэтому наличие в анамнезе недавнего заболевания печени в пожилом возрасте должно вести к осторожности в дозировании препаратов, которые выводятся в основном печенью, даже после очевидного полного восстановления организма. Наконец, у пожилых чаще встречаются болезни, влияющие на функции печени, например застойная сердечная недостаточность. Это может серьезно нарушать способность печени ме-таболизировать препараты, а также уменьшать печеночный кровоток. Функции печени может нарушить и серьезный дефицит питания, часто встречающийся в старости.

Г. Элиминация. Поскольку почки - это главные органы, очищающие организм от лекарств, очень важным является уже упомянутое “естественное” снижение их функциональных возможностей. Как показано в табл. 62-3, имеется возрастное снижение клиренса креатинина, наблюдаемое примерно у двух третей населения. Важно отметить, что это понижение не отражается в эквивалентном увели-

ТАБЛИЦА 62-3. Влияние возраста на клиренс креатинина, концентрацию в плазме и общую продукцию креатинина в организме1

Возраст

(лет)

Клиренс креатинина

(мл/мин)2

Концентрация креатинина в плазме (мг/100 мл)

Продукция креатинина

(мг/24ч)

17-24

140

0.81

1790

25-34

140

0.81

1862

35-44

133

0.81

1746

45-54

127

0.83

1689

55-64

120

0.84

1580

65-74

110

0.83

1409

75-84

97

0.84

1259

'По: Rowe J. W. et al. J. Gerontol. 1976; 311:155.

2 Приведен к 1.73 м2 площади поверхности тела.

чении концентрации креатинина в плазме, потому что продукция креатинина тоже уменьшается из-за снижения по мере старения мышечной массы. Практическим результатом этого изменения является значительное удлинение периода полувыведения многих средств (рис. 62-2) и возможность их кумуляции до токсического уровня, если не уменьшить дозу или частоту приема. Рекомендации по дозированию у пожилых часто учитывают снижение почечного клиренса. Если для препарата, выводящегося почками, известна только доза для взрослых людей молодого возраста, ориентировочная коррекция может быть сделана с использованием формулы Кокрофта-Гаульта (Cockcroft, 1976), применимой к пациентам в возрасте от 40 до 80 лет:

Клиренс креатинина (мл/мин) =

_ (140 - возраст) х (масса тела в кг)

72 х уровень креатинина плазмы в мг/100 мл

Для женщин результат нужно умножить на 0.85. Если больной обладает нормальной почечной функцией (до одной трети пациентов), доза, скорректированная таким образом, будет слишком низкой. Если состояние почечной функции пациента неизвестно, желательно первоначально назначать малую дозу. При необходимости точного измерения определяют стандартный 12- или 24-часовой клиренс креатинина. Как уже указывалось, фармакокинетические параметры изменяются при нарушении питания. Пациенты с тяжелой дегидратацией (часто у парализованных больных или при других двигательных нарушениях) могут иметь дополнительное значительное снижение почечного клиренса препаратов, которое полностью обратимо при регидратации.

Для экскреции летучих препаратов важно состояние легких. В связи с понижением респираторных возможностей (рис. 62-1) и учащением случаев активных легочных заболеваний у пожилых в этой возрастной группе не показана ингаляционная анестезия и более приемлемым является использование парентеральных средств (глава 24).

Фармакодинамические изменения

Издавна предполагали, что гериатрические пациенты намного более “чувствительны” кдействиюмно-гих препаратов, подразумевая изменения в фармакодинамическом взаимодействии лекарств с их рецепторами. В настоящее время признано, что многие (воз-

Возрастное увеличение периода полувыведения некоторых препаратов

Рис. 62-2. Возрастное увеличение периода полувыведения некоторых препаратов. Препараты сгруппированы на основе периода полувыведения. А: 0.5-3 часа; Б: 1-10 часов; В: 5-25 часов; Г: 20-370 часов. Линии соединяют крайние точки возрастного ряда; они не подразумевают линейного взаимоотношения между возрастом и периодом полувыведения. (По: Ritschel W. A. Pharmacokinetics in the aged. In: Pharmacologic Aspects of Aging. Pagliaro L. A., Pagliaro A. M. [eds], Mosby, 1983.)

можно, большинство) из этих явных изменений происходят вследствие нарушения фармакокинетики или замедления гомеостатических реакций. Клини-ческиеисследования подтвердили, что пожилыелюди более чувствительны кнетсоторъшгипно-седативным средствам и аналгетикам. Крометого, имеются экспериментальные данные, которые подтверждают наличие существенных изменений с возрастом в характеристиках или числе определенных типов рецепторов. Наиболее четко показано снижение выраженности реакции на стимуляторы и блокаторы Р-адренорецеп-торов. Другие примеры еще будут рассмотрены.

У пожилых, по-видимому, притупляются некоторые механизмы гомеостатического контроля. Гомеостатические реакции часто являются важными компонентами общей реакции на лекарство, эти физиологические нарушения могут менять характер или интенсивность ответа на введение препарата.

В сердечно-сосудистой системе приращение сердечного выброса, необходимое при слабой или умеренной физической нагрузке, успешно достигается, по меньшей мере, до 75-летнего возраста (у лиц без явных сердечных заболеваний), но это повышение у пожилых является результатом, в первую очередь, увеличения ударного объема, а не тахикардии, как в молодом возрасте. В старости повышается среднее кровяное давление (у большинства населения стран Запада), но значительно учащаются случаи симптоматической ортостатической гипотензии. Подобно этому средний 2-часовой послеобеденный уровень сахара в крови увеличивается примерно на 1 мг/100 мл с каждым годом после 50 лет. Нарушена также температурная регуляция, поэтому пожилые люди плохо переносят гипотермию.

Основные группы лекарственных препаратов

Гипно-седативные средства

В возрасте между 30 и 70 годами период полувыведения многих бензодиазепинов и барбитуратов увеличивается на 50-150 %. Наиболее значительные изменения происходят за десятилетие от 60 до 70 лет. У многих бензодиазепинов фармакологичес ки активны как исходные молекулы, так и их метаболиты, образующиеся в печени (глава 21). Возрастное снижение почечной функции и болезни печени, если они есть, способствуют замедлению элиминации этих соединений. Кроме того, для некоторых из этих препаратов описано увеличение объема распределения. Лоразепам и оксазепам, возможно, меньше, чем другие бензодиазепины, подвержены подобным изменениям. Сложилось общее мнение, что изменение чувствительности пожилых к гипно-седативным препаратам зависит не только от фармакокинетических, но и от фармакодинамических факторов. Чтобы избежать осложнений, необходимо прежде всего отслеживать такие токсические эффекты этих средств, как атаксия и другие виды двигательных нарушений (Ray, 1987,1992).

Аналгетики

С увеличением возраста изменяется фармакокинетика опиоидов (наркотических аналгетиков). Пожилые часто значительно более чувствительны к действию этих средств на дыхание из-за возрастных изменений респираторной функции. Поэтому данную группу препаратов нужно использовать с осторожностью, учитывая чувствительность конкретного больного, при назначении дозы лекарства, необходимой для получения полного эффекта. Исследования показывают, что опиоиды часто недодают больным, которые нуждаются в сильных аналгетиках при хронических болевых синдромах в онкологии (Portenoy, 1992). Нет оправданий для недостаточного применения этих препаратов, особенно в лечении пожилых больных, тем более что хорошие схемы терапии боли легкодоступны (Ashburn, 1993; Schug, 1992).

Антипсихотические средства и антидепрессанты

При лечении различных психических заболеваний у пожилых широко используются (и, вероятно, слишком активно) антипсихотические средства (фенотиазины и галоперидол). Нет сомнений, что они полезны при шизофрении в старческом возрасте и, вероятно, при лечении симптомов, связанных с делирием или деменцией, ажитацией, агрессивностью и параноидным синдромом, которые проявляются у некоторых гериатрических больных. Тем не менее они недостаточно эффективны при этих за

Средства, влияющие на центральную нервную систему

болеваниях пожилых людей, и их дозы не следует повышать, исходя из иллюзии о возможности полного контроля состояния пациента. Нет свидетельств того, что эти препараты дают какие-либо благоприятные эффекты при деменции Альцгеймера. Теоретически можно ожидать, что антимускариновые эффекты фенотиазинов усугубят нарушения памяти и интеллектуальную дисфункцию у пожилых. Улучшение состояния у ажитированных и агрессивных больных может просто отражать седативные эффекты препаратов. Когда желательны седативные антипсихотики, приемлемы фенотиази-ны, например тиоридазин. Если седации необходимо избежать, наиболее подходящим является гало-перидол. Последний препарат обладает повышенной экстрапирамидной токсичностью, и его назначения необходимо избегать у больных с экстрапирамидными расстройствами в анамнезе. Фенотиа-зины, особенно старые препараты (хлорпромазин), и у людей в молодом возрасте часто вызывают ортостатическую гипотензию вследствие их блокирующего действия на а-адренорецепторы. Они тем более склонны к проявлению такого действия у пожилых (глава 28).

Из-за большей чувствительности пожилых пациентов к этим препаратам их начальная доза обычно меньше той, которая применяется в молодом возрасте. Период полувыведения некоторых фенотиа-зинов в гериатрической популяции повышен (рис. 62-2): для тиоридазина, например, он увеличивается более чем в 2 раза. Связывание флуфеназина с белками плазмы уменьшается, что приводит к повышению соотношения свободной и общей фракций препарата.

Для лечения мании у пожилых часто применяется литий. Поскольку он выводится почками, дозы должны быть соответственно скорректированы. Сопутствующее применение тиазидных диуретиков снижает клиренс лития и должно сопровождаться дополнительным уменьшением дозы и более частым измерением уровня лития в крови.

Полагают, что у пожилых недостаточно диагностируют и лечат психическую депрессию. Это мнение подтверждает высокий уровень суицидов в возрастной группе старше 65 лет (вдвое выше среднего уровня в США). К сожалению, апатия, вялый аффект и асоциабельность при большой депрессии могут быть ошибочно приняты за сенильную деменцию. Судя по ограниченным свидетельствам, пожилые люди реагируют на антидепрессанты (как три циклические, так и ингибиторы МАО) так же, как и более молодые пациенты, но более чувствительны к их токсическим эффектам (Preskorn, 1993). Этот фактор, наряду со сниженным клиренсом некоторых из этих препаратов, подчеркивает важность осторожного дозирования и повышенного внимания к проявлениям токсических эффектов. Если используются трициклические антидепрессанты, необходимо выбирать препараты со сниженным антимускариновым действием, т. е. нортрип-тилин или дезипрамин (табл. 29-2).

Препараты, используемые при болезни Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера характеризуется прогрессирующим нарушением памяти и когнитивных реакций и может привести к сведению жизненных функций человека до исключительно вегетативных. Биохимические дефекты, ответственные за эти изменения, не идентифицированы, но имеется много свидетельств заметного снижения активности аце-тилхолинтрансферазы и других признаков подавления холинергической нейрональной активности и уменьшения активности дофамина, норадреналина, серотонина и соматостатина в головном мозге. Холинергические и, возможно, другие нейроны погибают или разрушаются. Пациенты с болезнью Альцгеймера часто более чувствительны к токсическому действию на центральную нервную систему препаратов с антимускариновыми эффектами. Существует много методов лечения болезни Альцгеймера (Gottlieb, 1993). Наибольшее внимание сосредоточено на применении холиномиметических препаратов из-за свидетельств в пользу потери холинергических нейронов. Полагают, что ингибирование МАО типа В селегилином (L-депренил) дает некоторый полезный эффект (Tariot, 1987). Так называемые церебральные вазодилататоры неэффективны (Thompson, 1990).

Такрин (тетрагидроаминоакридин) - широко исследованный длительнодействующий ингибитор холинэстеразы и мускариновый модулятор (Freeman, 1991; Schneider, 1993), представляющий собой активный при приеме внутрь амин. Он быстро поступает в центральную нервную систему и имеет длительность действия 6-8 часов. (В противоположность этому физостигмин действует 1-2 часа.) Такрин блокирует как ацетилхолинэстеразу, так и бутирилхолинэстеразу и обладает сложным инги бирующим действием на Mi- и м2-холинорецепто-ры. Он является также слабым никотиновым блокатором. Кроме того, препарат, очевидно, повышает выделение ацетилхолина из холинергических нервных окончаний. Наконец, такрин может ингибировать МАО, понижать высвобождение ГАМК и увеличивает выделение норадреналина, дофамина и серотонина из нервных окончаний. В высоких концентрациях такрин может затрагивать и другие рецепторы (NMDA, аденозиновые), а также калиевые каналы. Несмотря на его крайне широкий спектр действия, внимание фармакологов сосредоточено на холинергических эффектах такрина. В настоящее время исследуются его холиномиметические аналоги (например, велнакрин). Такрин вызывает побочные холиномиметические эффекты (тошнота и рвота) и оказывает значительное токсическое действие на печень. Последнее проявляется обратимым повышением плазменного уровня АЛТ или ACT, настолько существенным, что требуется уменьшение дозы или отмена препарата у 40-50 % пациентов. Описан случай гепатоцеллюлярного некроза с желтухой (Schneider, 1993).

Хотя в первых клинических испытаниях с двойным слепым контролем (очень небольших по объему) такрин проявил эффективность, в последующих более крупных исследованиях она не превышала таковую плацебо. Самые большие современные испытания с двойным слепым контролем демонстрируют скромный позитивный эффект этого средства (Davis, 1992). Тем не менее такрин разрешен к применению в США, поскольку пока нет более эффективных препаратов.

Сердечно-сосудистые средства
Антигипертензивные средства

Как уже отмечалось, кровяное давление, особенно систолическое, с возрастом повышается у жителей стран Запада и в большинстве стран, где потребляется много соли. Увеличение заметно прежде всего у женщин после 50 лет. Большая частота и иногда мягкое течение этой формы поздно начинающейся систолической гипертензии оправдывает консервативный подход к ее лечению. С другой стороны, диастолическую гипертензию и значительное повышение систолического давления выше возрастных норм нужно лечить энергично, так как они сопровождаются увеличением частоты инсультов, застой ной сердечной недостаточности и почечной недостаточности (Gifford, 1987). При эффективном лечении эти осложнения возникают значительно реже.

Основные принципы терапии в группе гериатрического возраста не отличаются от описанных в главе 11, но применяются обычные меры предосторожности, учитывающие измененную фармакокинетику и чувствительность. Необходимо поощрять нелекарственную терапию (снижение массы тела у тучных и ограничение соли) по причине ее безопасности. Разумно на первом этапе лекарственной терапии использовать тиазиды. Проявления токсичности этих средств в виде гипокалиемии, гипергликемии и ги-перурикемии более присущи пожилым из-за более высокой частоты аритмий, инсулиннезависимого диабета и подагры у этих пациентов. Таким образом, более целесообразно применение низких антигипертензивных доз, чем максимальных диуретических. Эффективны и безопасны блокаторы кальциевых каналов, если их назначать в соответствии с реакцией организма. Они особенно полезны, если у больного имеется атеросклеротическая ишемия (глава 12). Р-Блокаторы потенциально опасны для пациентов с обструктивными заболеваниями дыхательных путей и считаются менее полезными для пожилых, чем блокаторы кальциевых каналов. При более тяжелых формах гипертензии эффективны и безопасны метилдопа и гидралазин. Редко возникает необходимость применять такие мощные препараты, как гуанетидин или миноксидил.

Средства с положительным инотропным эффектом

Застойная сердечная недостаточность является распространенным и особенно опасным для пожилых заболеванием. Страх перед ним может быть одной из причин чрезмерного назначения сердечных гликозидов в данной возрастной группе. В одном исследовании у 90 % пациентов, которым отменили терапию дигоксином, не наблюдалось юз-врата симптомов или признаков недостаточности, т. е. препарат использовался без необходимости. Токсические эффекты этой группы препаратов особенно опасны в гериатрической популяции, так как пожилые люди более склонны к аритмиям. В старшей возрастной группе понижен клиренс дигокси-на, и хотя объем распределения также часто уменьшен, период полувыведения этого препарата может повышаться на 50 % и более. Поскольку препарат выводится почками, при определении режима дозирования должна учитываться почечная функция. Свидетельств того, что имеется какое-либо повышение фармакодинамической чувствительности к терапевтическим эффектам сердечных гликозидов, нет. В экспериментальных исследованиях было продемонстрировано даже возможное понижение чувствительности. С другой стороны, не исключено повышение чувствительности к токсическому аритмогенному действию гликозидов. Гипокалие-мия, гипомагниемия, гипоксия (из-за легочных заболеваний) и коронарный атеросклероз способствуют высокой частоте вызванных наперстянкой аритмий у гериатрических больных. Более редкие токсические реакции, такие как делирий, изменения зрения и эндокринные нарушения (глава 13), также более часто встречаются у пожилых, чем у молодых пациентов.

Противоаритмические средства

Лечение аритмий у пожилых является особенно сложным и ответственным из-за отсутствия у них хорошего гемодинамического резерва, высокой частоты электролитных нарушений и большого числа случаев тяжелых коронарных заболеваний. С возрастом клиренс хинидина и прокаинамида снижается, а период их полувыведения повышается. В гериатрической практике следует избегать назначения ди-зопирамида, потому что его основные токсические эффекты - антимускариновое действие, вызывающее проблемы с мочеиспусканием, и отрицательное инотропное действие на сердце, ведущее к застойной сердечной недостаточности,- особенно нежелательны у этих пациентов. У пожилых клиренс лидокаина, по-видимому, изменяется мало, но период его полувыведения повышается. Хотя это наблюдение подразумевает повышение объема распределения, гериатрическим больным рекомендуют снизить насыщающую дозу этого препарата из-за возрастания чувствительности к его токсическим эффектам.

Противомикробные средства

Некоторые возрастные изменения способствуют увеличению частоты инфекций у гериатрических пациентов. По-видимому, у пожилых происходит снижение защитных сил (прежде всего нарушение функции Т-лимфоцитов). Это проявляется в повышении вероятности развития серьезных инфекций и рака. Что касается легких, то повышение чувствительности к инфекции определяется снижением мукоцилиарного клиренса, зависящим от курения и возраста. В связи с задержкой мочи и катетеризацией у мужчин значительно учащаются случаи серьезных инфекций мочевого тракта. Начиная с 1940 г., антимикробные препараты в большей степени, чем любые другие средства, способствуют продлению жизни, поскольку они возмещают в некоторой мере повреждение естественной защиты организма.

Основные принципы антимикробной терапии пожилых не отличаются от применяемых у более молодых пациентов (глава 52). Главные фармакокинетические изменения связаны с пониженной функцией почек; так как большинство Р-лактамных, аминогликозидных и фторхинолоновых антибиотиков экскретируются этим путем, можно ожидать серьезных изменений периода их полувыведения. Это особенно важно в случае аминогликозидов, потому что они оказывают концентрационнозависимое токсическое действие на почки и другие органы. Для гентамицина, канамицина и нетилмицина период полувыведения более чем удваивается. Согласно одному исследованию, для тобрамицина это повышение не столь значимо.

Противовоспалительные
средства

Очень частым заболеванием у пожилых является остеоартрит, в то время как ревматоидный артрит не относится исключительно к гериатрическим проблемам. Основные принципы противовоспалительной терапии и свойства соответствующих средств (глава 35) полностью применимы в гериатрии.

Нестероидные противовоспалительные средства должны использоваться у гериатрических больных с особым вниманием, потому что они дают токсические эффекты, к которым пожилые люди очень чувствительны. В случае аспирина наиболее серьезными из них являются раздражение желудочнокишечного тракта и кровотечение. Для более новых НПВС характерна вероятность серьезного повреждения почек, которое может быть необратимым. Поскольку эти препараты в первую очередь выводятся почками, они будут быстрее накапливаться у гериатрических пациентов и особенно у тех, нару шение почечной функции которых уже превышает средний для их возраста уровень. Легко замыкается порочный круг, в котором кумуляция НПВС усиливает повреждение почек, что вызывает еще большую кумуляцию и так далее. Беноксапрофен, очень активное НПВС, был запрещен вскоре после его выпуска, потому что несколько пожилых пациентов умерло от почечной недостаточности в результате ошибочной дозировки. За изменениями почечной функции пожилых, получающих высокие дозы НПВС, необходимо внимательно наблюдать.

В старческом возрасте при непереносимости полных доз НПВС чрезвычайно полезны кортикостероиды. Однако они последовательно вызывают дозо- и времязависимый остеопороз - особенно опасный для пожилых токсический эффект. Нет уверенности, что этот эффект, вызываемый препаратами, может быть предотвращен повышением потребления кальция и витамина D, но, по-видимому, благоразумно применять эти средства и поощрять регулярную гимнастику у любого пациента, принимающего кортикостероиды.

Побочные эффекты препаратов у пожилых

Связь между количеством принимаемых препаратов и частотой побочных реакций на них хорошо документирована. В специализированных лечебных учреждениях для пожилых среднее число лекарственных назначений на одного пациента колеблется между 6.6 и 7.7. Исследования показали, что количество больных с побочными реакциями повышается от 10 %, когда принимается один препарат, примерно до 100 %, когда принимаются 10 препаратов. Таким образом, можно ожидать, что приблизительно половина пациентов при длительном лечении будут иметь распознанные или нераспознанные осложнения. Побочные реакции на препараты у гериатрических пациентов случаются по крайней мере вдвое чаще, чем у лиц более молодого возраста. Причины такого высокого числа инцидентов, несомненно, связаны с ошибками в назначениях врачей и ошибками в применении препаратов больными.

Врачебные ошибки иногда случаются потому, что врач не оценивает серьезность старческих изменений в фармакокинетике и роль врзрастных болезней. Некоторые ошибки связаны с неосведом ленностью врача о несовместимости препаратов, назначенных другими врачами тому же пациенту. Например, циметидин, нередко выписываемый пожилым, чаще вызывает нежелательные эффекты (спутанность сознания, затрудненная речь) в гериатрической популяции, чем у более молодых пациентов. Он также ингибирует печеночный метаболизм многих препаратов, включая фенитоин, вар-фарин, Р-блокаторы и другие средства. У больного, который принимал одно из названных средств без побочных эффектов, может заметно повыситься его уровень в крови и могут развиться тяжелые токсические реакции, если циметидин добавляется в схему лечения без коррекции дозирования других препаратов. Дополнительный перечень препаратов, которые ингибируют микросомальные ферменты печени и приводят к возникновению побочных эффектов, описаны в приложении II.

Ошибки пациентов мо1ут происходить из-за несоблюдения предписания по причинам, описанным в следующем разделе. Кроме того, они часто случаются из-за применения препаратов без ведома врача. Как отмечено в главе 65, многие препараты безрецептурного отпуска содержат “скрытые ингредиенты” с сильными фармакологическими эффектами. Например, многие антигистаминные средства оказывают значительное седативное действие и существенно более опасны для пациентов с нарушением когнитивных функций. Кроме того, их антимускариновое действие может вызывать задержку мочи у пожилых мужчин или глаукому у пациентов с сужением передней камеры глаза. Если пациент принимает также ингибитор метаболизма (например, циметидин), вероятность побочных реакций значительно возрастает.

Практические аспекты

гериатрической

фармакологии

Разумное использование лекарственных средств может значительно продлить жизнь пожилых пациентов и улучшить ее качество. Тем не менее существуют определенные практические препятствия выполнению предписаний, которые врач должен распознавать.

Стоимость препаратов может быть важным препятствием при лечении пациентов с низким доходом, который не покрывается страховкой. Врач должен быть осведомлен о стоимости выписываемого препарата и наличии более дешевой альтернативной терапии. Например, месячная стоимость лечения артрита новыми НПВС превышает 75 долл., тогда как для генерикааспирина она составляет примерно 2 долл., адля старого НПВС ибупрофена- примерно 15долл.

Несоблюдение предписаний может происходить из-за забывчивости или спутанности сознания, особенно если пациент имеет несколько назначений с разными интервалами между приемами препаратов. Показано, что в 1986 г. в США на популяцию в возрасте свыше 65 лет приходилось до 25 % всех визитов к врачам и 32 % выписываемых лекарств, хотя она составляет только 11-12 % всего населения (Food and drug administration, 1989). Так как рецепты часто выписываются несколькими врачами, обычно нет попыток сформировать “интегрированный” режим, при котором применяются препараты с близкими интервалами между приемами. Больные могут забыть инструкции о необходимости соблюдения установленного времени лечения, например при инфекциях. Исчезновение симптомов часто становится причиной прекращения приема препарата, особенно если он дорогой.

Несоблюдение предписаний может быть и намеренным. Решение не принимать препарат может основываться на предыдущем опыте лечения им. Врач должен попытаться выявить причины для такого “разумного” несоблюдения предписаний. Назначение альтернативных средств, как правило, улучшает соблюдение предписаний, потому что привлеченный как участник в лечебный процесс пациент больше стремится выполнять назначения.

Некоторые ошибки в приеме препаратов вызываются физической неспособностью. Артрит, тремор и проблемы зрения способствуют этому. Жидкие медикаменты, которые отмеряются “чайной ложкой”, особенно неподходящи для пациентов с любым видом тремора или двигательных нарушений. “Недоступные детям” упаковки часто “недоступны пациенту”, если у него артрит. Многие пациенты старше 70 лет страдают катарактой и макулярной дегенерацией, поэтому надписи на этикетках должны быть достаточно крупными для прочтения больными с пониженным зрением или иметь цветовую кодировку, если пациент видит, но не способен читать.

Лекарственная терапия имеет значительный потенциал как полезного, так и вредного действия на гериатрических пациентов. Баланс может смещаться в правильном направлении при следовании перечисленным ниже принципам.

1. Владеть полной информацией о препарате. Болезнь может быть вызвана препаратом. Уже принимаемые препараты могут взаимодействовать с выписываемыми средствами.

2. Выписывать лекарства только по специфическим и рациональным показаниям. Не выписывать циметидин при “диспепсии”.

3. Определить цельлекарственнойтерапии. Затем начать с малых доз и увеличивать до получения желательного эффекта. Ждать по крайней мере три характерных для возраста периода полувыведения препарата перед повышением дозы. Если при нормальных для взрослых дозах ожидаемого действия не происходит, проверить уровень препарата в крови. Если эффект не наблюдается при соответствующем уровне в крови, следует перейти на другой препарат.

4. Поддерживать высокий уровень бдительности в отношении реакций на препараты и их взаимодействия. Знать, какие другие препараты принимает больной.

5. Насколько возможно, упростить режим дозирования. При выписывании нескольких средств стараться применять лекарства, которые можно принимать в одно время суток. Когда это возможно, снизить число принимаемых препаратов.

Избранная литература

Abrams W. В. Cardiovascular drugs in the elderly. Chest, 1990; 98:980.

Ashburn M. A., Lipman A. G. Management of pain in the cancer patient. Anesth. Analg. 1993; 76:402.

Avorn J. et al. A randomized trial of a program to reduce the use of psychoactive drugs in nursing homes. N. Engl. J. Med. 1992; 31:101.

Blazer D. Depression in the eldery. N. Engl. J. Med. 1989; 320: 164.

/

Chatellier G., Lacomblez L., Groupe Franqais d’Etude de la Tetrahydroaminoacridine: Tacrine (tetra-hydroaminoacridine; THA) and lecithin in senile dementia of the Alzheimer type: A multicentre trial. Br. Med. J. 1990; 300:495.

Cody R. J. Physiologic changes due to age: Implications for drug therapy of congestive heart failure. Drugs Aging, 1993; 3:320.

Мы благодарны автору и издательствам, которые не противодействует, а способствует образованию медицинских работников.
В случае нарушения авторских прав, пожалуйста, напиши нам и материалы будут незамедлительно удалены!