Гидеон Корен, Мартин С. Коэн

Действие препаратов на плод и новорожденного младенца основывается на общих принципах, приведенных в главах 1-4. Тем не менее физиологические условия, в которых реализуются эти фармакологические законы, отличаются у беременных женщин и быстро развивающихся детей раннего возраста. В настоящее время начинают осознаваться особенности фармакокинетики у этих пациентов, в то время как информация относительно фармакодинамических отличий (например, характеристики и реакции рецепторов) пока еще очень предварительна. В этой главе сформулированы основные фармакологические принципы в специальном контексте перинатальной и педиатрической фармакологии.

Лекарственная терапия при беременности
Фармакокинетика

Большинство лекарств, принимаемых беременными, способно проникать через плаценту и оказывать на развивающийся эмбрион и плод фармакологическое и тератогенное действие. На плацентарный перенос и действие препаратов на плод влияют следующие критические факторы: 1) физико-химические свойства препарата; 2) скорость, с которой препарат проходит через плаценту, и количе ство препарата, поступающего к плоду; 3) длительность воздействия препарата; 4) характеристики его распределения в различные ткани плода; 5) стадия плацентарного и плодного развития ко времени воздействия лекарства; 6) эффекты комбинированного использования препаратов.

А. Жирорастворимость. Как и в случае с другими биологическими мембранами, прохождение лекарства через плаценту зависит от жирорастворимости и степени ионизации препарата. Липофильные средства быстро диффундируют через плаценту и поступают в кровообращение плода. Так, тиопентал - препарат, широко применяемый при кесаревом сечении, пересекает плаценту почти немедленно и может вызвать седацию или апноэ у новорожденного. Высокоионизированные препараты, такие как сукцинилхолин (дитилин) и тубоку-рарин, также используемые при кесаревом сечении, медленно проникают через плаценту и попадают в плод в очень низких концентрациях. Непроницаемость плаценты для полярных соединений скорее относительна, чем абсолютна. Если градиент концентраций мать-плод достаточно высок, полярные соединения пересекают плаценту в измеримых количествах. Салицилаты, почти полностью ионизированные при физиологических значениях pH, быстро пересекают плаценту. Это происходит потому, что небольшие количества неионизированных салицилатов являются высоко жирорастворимыми.

Б. Размер молекул. Молекулярная масса также влияет на скорость переноса и количество препарата, проходящего через плаценту. Средства с мол. м. 250-500 могут легко пересекать плаценту в зависимости от их жирорастворимости и степени ионизации. Препараты с мол. м. 500-1000 пересекают плаценту с большим трудом, а лекарства с мол. м. более 1000 - очень плохо. Важным клиническим приложением этих свойств является выбор гепарина как антикоагулянта у беременных. Поскольку он представляет собой очень большую (и полярную) молекулу, гепарин не способен пересекать плаценту. В отличие от варфарина, который тератогенен и не должен назначаться в течение первого триместра, гепарин можно без опасения вводить беременным, нуждающимся в снижении свертываемости крови. Очевидными исключениями из “правила размера” являются материнские глобулины-антитела и определенные полипептиды, которые проникают через плаценту каким-то пока не идентифицированным селективным механизмом.

В. Связывание с белками. Степень связывания лекарства с белками плазмы (особенно с альбуминами) может также влиять на скорость переноса и количество перенесенного вещества. Однако, если соединение является высоко жирорастворимым (например, некоторые газообразные анестетики), эти показатели не будут сильно зависеть от связывания с белками. Перенос таких более жирорастворимых средств и скорость выравнивания концентраций больше зависят от плацентарного кровотока (и пропорциональны ему). Это обусловлено тем, что жирорастворимые препараты диффундируют через плацентарный барьер так быстро, что скорость выравнивания концентраций не зависит от уровней свободного препарата, ставших равными по обе стороны. Если препарат слабо растворим в жирах и ионизирован, его перенос идет медленно и, очевидно, будет задерживаться связыванием препарата с белками плазмы матери. Имеет значение также различная степень связывания с протеинами, поскольку некоторые препараты связываются с белками плазмы матери сильнее, чем в плазме плода, из-за пониженной связывающей активности фетальных протеинов. Это характерно для сульфаниламидов, барбитуратов, фенитоина и местноанестезирующих средств.

Г. Плацентарный и плодный метаболизм препаратов. Защитить плод от лекарств, принимаемых матерью, помогают два механизма. Во-первых, собственно плацента играет роль не только полупроницаемого барьера, но и места метаболизма некоторых средств, проходящих через нее. Установлено, что в ткани плаценты происходят отдельные реакции различных видов ароматического окисления (например, гидроксилирования, №деалкилирова-ния, деметилирования). Этим путем окисляются этанол и пентобарбитал. Возможно, метаболическая активность плаценты приводит к образованию токсичных метаболитов, и следовательно, плацента может увеличивать токсичность (например, этанола, бензпиренов). Во-вторых, препараты, которые проникли через плаценту, поступают в систему кровообращения плода через пупочную вену. Примерно 40-60 % кровотока пупочной вены поступает в печень плода; остаток минует печень и поступает в системное кровообращение. Препарат, который поступает в печень, может частично метаболизиро-ваться здесь до его поступления в кровообращение плода. Кроме того, большое количество препарата, присутствующего в пупочной артерии (возвращающегося в плаценту), может переводиться через плаценту обратно в пупочную вену и снова в печень. Еще раз отметим, что метаболиты некоторых препаратов могут быть более активны, чем исходное соединение, и негативно воздействовать на плод.

Фармакодинамика

А. Действие препаратов на организм матери.

Эффекты препаратов в отношении репродуктивных органов (молочная железа, матка и др.) иногда изменяются эндокринными условиями, соответствующими стадии беременности. Эффекты лекарств в отношении других тканей матери (сердце, легкие, почки, центральная нервная система и пр.) при беременности значительно не изменяются, хотя изменившиеся физиологические условия (сердечный выброс, почечный кровоток) могут потребовать применения препаратов, в которых та же женщина не нуждается вне беременности. Например, при застойной сердечной недостаточности, вызванной повышением нагрузки на сердце при беременности, могут быть необходимы сердечные гликозиды и диуретики, а при диабете беременных для контроля концентрации глюкозы в крови может понадобиться инсулин.

Б. Терапевтическое действие средств на плод. Терапия плода является развивающейся областью перинатальной фармакологии. Она состоит в на значении препарата беременной, когда плод является лекарственной мишенью. В настоящее время, если ожидаются преждевременные роды, для стимуляции созревания легких плода применяются кортикостероиды. Фенобарбитал при назначении беременным перед родами может индуцировать ферменты печени плода, ответственные за глюку-ронизацию билирубина, что снижает вероятность желтухи у новорожденных. Недавно было выявлено, что применение фенобарбитала матерью понижает риск внутричерепного кровотечения плода у недоношенных детей. Для лечения сердечных аритмий у плода матерям назначают противоаритмические средства.

В. Предсказуемое токсическое влияние препаратов на плод. Хроническое использование матерью опиоидов может вызвать зависимость у плода и новорожденного. Эта зависимость обычно проявляется после родов как неонатальный абстинентный синдром. Менее изучена лекарственная токсичность для плода, вызванная использованием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в течение беременности. Эти препараты могут привести к значительному и необратимому повреждению почек у плода и поэтому противопоказаны беременным. Побочные эффекты могут быть и отсроченными, как в случае воздействия диэтилстильбэ-строла (ДЭС) на плод-девочку, у которой повышается риск возникновения аденокарциномы влагалища после полового созревания.

Г. Тератогенное действие препаратов. Однократное внутриматочное воздействие препарата способно затронуть структуры плода, претерпевающие в это время быстрое развитие. Талидомид является примером препарата, который может сильно поражать развитие конечностей после кратковременного воздействия, если оно происходит на решающей стадии развития конечностей. Риск та-лидомидной фокомелии приходится на период с четвертой по седьмую недели беременности, поскольку в течение этого времени развиваются руки и ноги (рис. 61-1).

Механизмы, посредством которых различные препараты вызывают тератогенные эффекты, мало понятны и, по-видимому, являются многофакторными. Например, препараты могут оказывать прямое действие на материнские ткани с развитием вторичного (непрямого) действия на ткани плода. Лекарства могут нарушать проникновение кислорода или питательных веществ через плаценту и поэто му влиять на наиболее быстро метаболизирующие ткани плода. Наконец, препараты могут оказывать выраженное прямое действие на процессы дифференциации в развивающихся тканях. Например, установлено, что витамин А (ретинол) имеет значительное направленное на дифференциацию в нормальных тканях действие. Некоторые аналоги витамина А (изотретиноин, этретинат) являются мощными тератогенами, что подтверждает их способность изменять процессы дифференцировки. Наконец, при некоторых видах нарушений играет роль, вероятно, дефицит ключевого вещества. Так, добавление фолиевой кислоты во время беременности способствует снижению риска появления дефектов нервной трубки, например spina bifida.

Продолжительное воздействие тератогена может привести к кумуляции эффекта или поражению многих органов, проходящих через различные стадии развития. Хроническое потребление высоких доз этанола в течение беременности, особенно в течение первого и второго триместров, может вызвать алкогольный синдром плода (глава 22). При этом синдроме поражаются центральная нервная система, рост и развитие лица.

Для заключения о тератогенности предполагаемого вещества или процесса необходимо, чтобы оно: 1) приводило к характерному набору уродств, указывающему на селективность для определенных органов-мишеней; 2) давало свои эффекты на определенной стадии развития плода, то есть в течение ограниченного временного периода органогенеза органов-мишеней (рис. 61-1); 3) имело дозозависимость. В табл. 61-1 перечислены некоторые препараты, известные кактератогены или имеющие другие побочные эффекты в период беременности.

Лекарственная терапия у младенцев и детей

Физиологические процессы, которые влияют на фармакокинетические переменные младенцев, значительно изменяются в первый год жизни, особенно в первые несколько месяцев. Поэтому особое внимание должно быть оказано фармакокинетике данной возрастной группы. Фармакодинамические различия между педиатрическими и другими пациентами детально не исследованы и, вероятно, незначительны, исключая касающихся специфических тканей-мишеней, которые созревают к рождению

Схематическая диаграмма критических периодов развития человека (По

Рис. 61-1. Схематическая диаграмма критических периодов развития человека (По: Мооге К. L. The Developing Human, Clinically Oriented Embriology, 4th ed. Saunders, 1988.)

ТАБЛИЦА 61 -1. Лекарства со значительным негативным влиянием на плод

Лекарство

Триместр

Эффект

Ингибиторы АПФ

Все,особенно второй и третий

Поражение почек

Аминоптерин

Первый

Множественные тяжелые аномалии

Аминогликозиды

Все

Токсичность в отношении восьмой пары черепных нервов

Амфетамины

Все

Кистозные поражения коры головного мозга, нарушенный ход развития, пониженная успеваемость в школе

Андрогены

Второй и третий

Маскулинизация женского плода

Трициклические

Первый

Отдельные сообщения о врожденных аномалиях, обусловленных ис-

антидепрессанты

пользованием имипрамина, амитриптилина и нортриптилина

Третий

Неонатальные симптомы отмены описаны для кломипрамина, дезип-рамина и имипрамина

Барбитураты

Все

Хроническое применение может привести к неонатальной зависимости

Некоторые свидетельства повышения случаев врожденных уродств

Первый

Бусульфан

Все

Различные врожденные уродства; низкая масса тела при рождении

Хлорамбуцил

Все

Аномалии мочеполового тракта

Хлорамфеникол

Третий

Повышенный риск синдрома серого младенца

Хлорпропамид

Все

Пролонгированная симптоматическая неонатальная гипогликемия

Кломипрамин

Третий

Неонатальная летаргия, гипотония, цианоз, гипотермия

Кокаин

Все

Повышенный риск спонтанного аборта, отслоения плаценты и преждевременных схваток; неонатальный инфаркт мозга, кистозные поражения коры, нарушенное развитие и пониженная успеваемость в школе

Кортизон

Первый

Повышенный риск расщепленного нёба

Циклофосфамид

Первый

Различные врожденные уродства

Цитарабин

Первый, второй

Различные врожденные аномалии

Диазепам

Все

Хроническое применение ведет к неонатальной зависимости

Диэтилстильбэстрол

Все

Аденоз влагалища, очевидная клеточная аденокарцинома влагалища

Дисульфирам

Первый

Уродства нижних конечностей, “VACTERL” синдром'

Этанол

Все

Высокий риск фетального алкогольного синдрома

Этретинат

Все

Чрезвычайно высокий риск множественных врожденных уродств

Героин

Все

Хроническое применение ведет к неонатальной зависимости

Гидрофлуметиазид

Первый

Некоторые свидетельства повышенного риска врожденных уродств

Йодиды

Все

Врожденный зоб, гипотиреоидизм

Изотретиноин

Все

Чрезвычайно высокий риск врожденных аномалий

Литий

Первый

Сердечно-сосудистые дефекты

Метадон

Все

Хроническое применение ведет к неонатальной зависимости

Метотрексат

Первый

Множественные врожденные уродства

Метилтиоурацил

Все

Г ипотиреоидизм

Метронидазол

Первый

Возможно, мутаген (по исследованиям на животных; нет свидетельств мутагенных или тератогенных эффектов у человека)

Пеницилламин

Первый

Cutis laxa, другие врожденные уродства

Фенциклидин

Все

Изменения при неврологическом обследовании, слабо выраженный сосательный рефлекс и плохой аппетит

534

Раздел X. Специальные темы

ТАБЛИЦА 61 -1. (Продолжение)

Лекарство

Триместр

Эффект

Фенитоин

Прогестины

Пропилтиоурацил

Тамоксифен

Тетрациклин

Талидомид

Триметадион

Вакцины, живые

Все

Все

Все

Все

Все

Первый

Все

Все

Расщепленные губа и нёбо

Нарушения развития половых органов, дефектв1 сердца и сосудов Врожденный зоб

Высокий риск спонтанного аборта или поражения плода Обесцвечивание и дефекты зубов и нарушенный рост костей Фокомелия (укорочение или отсутствие длинных костей конечностей) Множественные врожденные аномалии Риск инфицирования плода ослабленным вирусом

вирусы

Вальпроевая кислота Варфарин

Все

Первый

Третий

Различные врожденные аномалии, особенно spina bifida Гипоплазия седла носа, хондродисплазия

Риск кровотечения. Прекратить использование за месяц до родов

1 VACTERL - Vertebral anomalies, Anal atresia, Cardiovascular anomalies, Tracheo-Esophageal fistula, Renal anomalies, Limb defects (аномалии позвоночника, атрезия ануса, сердечно-сосудистые аномалии, трахеально-пищеводная фистула, аномалии почек, дефекты конечностей).

или вскоре после него (например, закрытие артериального протока).

Всасывание лекарств

Всасывание препаратов у младенцев происхо-доит по тем же общим принципам, что и у взрослых. К основным факторам, влияющим на всасывание препарата, относятся кровоток в месте введения, который определяется физиологическим статусом младенца или ребенка, а для назначаемых внутрь препаратов - желудочно-кишечная функция, которая быстро изменяется в течение первых нескольких дней после рождения. Возраст от момента рождения тоже влияет на регуляцию всасывания препаратов.

А. Кровоток в месте введения. Всасывание после внутримышечной или подкожной инъекции у новорожденных, как и у взрослых, зависит в основном от скорости кровотока в мышце или в подкожной области введения. Физиологические состояния, которые могут снизить кровоток в данных областях,- это сердечно-сосудистый шок, сужение сосудов, вызванное симпатомиметическими средствами, и сердечная недостаточность. Обычно больные недоношенные дети, нуждающиеся во внутримышечных инъекциях, имеют очень малую мышечную массу. Это еще более осложняется уменьшением периферической перфузии в данных областях. В таких случаях всасывание становится труднопредсказуемым, поскольку препарат может оставаться в мышце и всасываться более медленно, чем ожидалось. Если вдруг перфузия улучшается, возможно быстрое и неожиданное повышение количества препарата, поступающего в циркуляцию, приводящее к высоким и потенциально токсическим концентрациям лекарства. Примерами препаратов, особенно опасных в таких ситуациях, являются сердечные гликозиды, аминогликозидные антибиотики и антиконвульсанты.

Б. Желудочно-кишечная функция. В короткий период после рождения в желудочно-кишечном тракте новорожденного происходят значительные биохимические и физиологические изменения. У доношенных детей вскоре после рождения в течение нескольких часов увеличивается кислотная секреция в желудке. У недоношенных младенцев секреция кислоты в желудке происходит более медленно, достигая наиболее высоких концентраций на четвертый день жизни. Поэтому препараты, которые частично или полностью инактивируются при низком pH желудочного содержимого, не должны назначаться внутрь.

Время освобождения желудка в первый день или первые несколько дней жизни увеличено до 6-8 часов. Поэтому препараты, которые абсорбируются преимущественно в желудке, всасываются более полно, чем предполагается. В случае, если препараты абсорбируются в тонком кишечнике, терапевтический эффект может запаздывать. Перистальтика у новорожденных нерегулярная и может быть ослаблена. Количество препарата, всасывающегося в тонком кишечнике, поэтому непредсказуемо. При ослабленной перистальтике тике может абсорбироваться большее, чем обычно, количество препарата, в результате чего стандартная доза становится потенциально токсичной. В табл. 61-2 представлены данные по энтеральной биодоступности различных препаратов у новорожденных в сравнении с более старшими детьми и взрослыми. Повышение перистальтики, например при диарее, ведет к понижению объемов всасывания, так как уменьшается время контакта с абсорбирующей поверхностью кишечника.

У новорожденных имеется тенденция к более низкой, чем у взрослых, активности ферментов желудка и кишечника. Активность а-амилазы и других панкреатических ферментов у новорожденных и детей до 4-месячного возраста снижена. Новорожденные имеют также низкую концентрацию желчных кислот и активность липазы, что понижает всасывание жирорастворимых препаратов.

Распределение лекарств

Поскольку в процессе развития организм изменяется, объемы распределения препаратов также меняются. Новорожденные имеют более высокий процент содержания воды от массы тела (70-75 %), чем взрослые (50-60 %). Могут наблюдаться также различия между доношенными (70 % массы тела составляет вода) и недоношенными младенцами (85 % воды от массы тела). Подобным же образом внеклеточная жидкость составляет у младенцев

ТАБЛИЦА 61-2. Абсорбция (биодоступность) различных препаратов, назначаемых внутрь, у новорожденных в сравнении с более старшими детьми и взрослыми

Препарат

Абсорбция при приеме внутрь

Ацетаминофен

Понижена

Ампициллин

Повышена

Диазепам

Нормальная

Дигоксин

Нормальная

Пенициллин G

Повышена

Фенобарбитал

Понижена

Фенитоин

Понижена

Сульфаниламиды

Нормальная

40 % массы тела по сравнению с 20 % у взрослых. У большинства новорожденных диурез появляется в первые 24-48 часов жизни. Многие препараты распределяются через внеклеточную жидкость, поэтому ее объем важен для определения концентрации препарата в области рецепторов. Это особенно существенно для водорастворимых лекарств (таких как аминогликозиды) и в меньшей степени - для жирорастворимых средств.

Недоношенные младенцы имеют значительно меньше жиров, чем доношенные. В сумме жиры тела у недоношенных младенцев составляют приблизительно 1 % общей массы тела по сравнению с 15 % у доношенных новорожденных. В связи с этим у недоношенных младенцев жирорастворимые средства накапливаются в меньших количествах, чем у старших детей и взрослых.

Другим важным фактором, влияющим на распределение препаратов, является их связывание белками плазмы. Наибольшей связывающей способностью обладает альбумин. Как правило, связывание препаратов белками у новорожденных снижено. Это наблюдается при применении местноанестезирующих препаратов, диазепама, фенитоина, ампициллина и фенобарбитала. Поэтому концентрация свободного (несвязанного) лекарства в плазме повышается. Поскольку именно свободный препарат дает фармакологический эффект, это может привести к усилению действия препарата или даже к проявлениям токсичности, несмотря на нормальную или даже низкую общую концентрацию в плазме (связанного плюс несвязанного лекарства). Рассмотрим это положение на примере диазепама. Его терапевтическая концентрация в плазме составляет 300 мкг/л. Если у старших детей и взрослых диазепам на 98 % связан с протеинами, то концентрация свободного препарата составляет 6 мкг/л. Предположим, что эта концентрация свободного препарата производит у пациентов желаемый эффект, не вызывая токсичности. Однако, если он дается недоношенному младенцу в дозе, подобранной по массе тела, и она обеспечивает создание суммарной концентрации препарата 300 мкг/л, а связывание с белками составляет только 90 %, тогда концентрация свободного препарата будет 30 мкг/л, что в пять раз больше, чем у взрослых! Хотя при более высокой свободной концентрации происходит более быстрая элиминация (глава 3), эта концентрация изначально может быть очень токсичной.

Некоторые препараты конкурируют с билирубином плазмы за связывание с альбумином. Лекарства, назначаемые новорожденным с желтухой, способны вытеснять билирубин из связи с альбуминами. Из-за более высокой проницаемости гематоэнцефалического барьера у новорожденных существенные количества билирубина могут проникать в головной мозг и вызывать билирубиновую энцефалопатию. Фактически это наблюдалось, когда недоношенным младенцам назначались сульфаниламидные антибактериальные препараты в качестве профилактики против сепсиса. Напротив, если содержание плазменного билирубина возрастает по физиологическим причинам или из-за несовместимости группы крови, билирубрн может вытеснять препарат из связи с альбумином и существенно повышать его свободную концентрацию. Это может произойти без изменения общей концентрации препарата и усилить его терапевтический эффект или привести к токсичности. Такие случаи известны для фенитоина.

Метаболизм лекарственных средств

Метаболизм большинства препаратов происходит в печени (глава 4). Метаболическая активность цитохром Р-450-зависимой оксидазы смешанной функции и сопрягающих ферментов в раннем неонатальном периоде жизни существенно снижена (50-70 % от значений у взрослых). Период развития, когда ферментативная активность максимально зависит от специфических ферментативных систем, не определен. Образование глюкуронидов (на килограмм массы тела) достигает уровня взрослых между третьим и четвертым годами жизни. По причине низкой скорости метаболизма препаратов у новорожденных многие из лекарств медленно элиминируются и имеют длительный период полувыведения. Если не учитывать незрелость новорожденных, при приеме препаратов, метаболизирующихся в печени, возможно развитие токсических эффектов. В табл.

61-3 продемонстрировано* как могут различаться периоды полувыведения лекарств у новорожденных и взрослых и Как понижается этот показатель для фенобарбитала и фенитоина, когда новорожденные подрастают. При назначении препаратов детям этой возрастной группы (особенно на длительный период) должен учитываться процесс созревания.

различных лекарств у новорожденных и взрослых

Лекарство

Неонатальный возраст

11/2

у новорожденных (часы)

Н/2

у взрослых (часы)

Ацетаминофен

2.2-5

1.9-2.2

Диазепам

25-100

40-50

Дигоксин

60-70

30-60

Фенобарбитал

0-5 дней

200

64-140

5-15 дней

100

1-30 месяцев

50

Фенитоин

0-2 дня

80

12-18

3-14 дней

18

14-50 дней

6

Салицилаты

4.5-11

10-15

Теофиллин

Новорожденный

13-26

5-10

Ребенок

3-4

Для новорожденного важно, принимала или нет его мать препараты, способные индуцировать раннее созревание ферментов печени у плода (такие как фенобарбитал). В таком случае способность новорожденных метаболизировать определенные препараты будет больше, чем ожидается. При этом терапевтический эффект менее выражен, а концентрация препаратов в плазме более низкая, чем обычно характерно для неонатального периода.

Выделение лекарственных средств

Скорость гломерулярной фильтрации у новорожденных намного ниже, чем у младенцев, детей или взрослых, и это ограничение сохраняется в течение нескольких первых дней жизни. Фильтрация клубочков, рассчитанная по площади поверхности, составляет у новорожденных только 30-40 % от значений для взрослых. Еще ниже скорость гломерулярной фильтрации у младенцев, рожденных до 34 недель беременности. Функция значительно усиливается в течение первой недели жизни. В это время скорость гломерулярной фильтрации и почечного плазмотока повышается на 50 % по сравнению с первым днем. В конце третьей недели гломерулярная фильтрация составляет уже 50-60 % от взрослого уровня; через 6-12 месяцев она достигает значений, характерных для взрослых (на единицу пло щади поверхности). Поэтому препараты, элиминация которых зависит от функции почек, выводятся из организма в первые недели жизни очень медленно.

Пенициллины, например, выводятся недоношенными младенцами на уровне 17 % от значений у взрослых, если учитывать площади поверхности, и на уровне 34 % при сравнении по массетела. Дозы ампициллина для новорожденных в возрасте до 7 дней составляют 50-100 мг/кг/сут в два приема с 12-часовыми интервалами. Дозы для младенцев старше 7 дней составляет 100-200мг/кг/сутвтриприемас 8-часовыми интервалами. Пониженная скорость почечной элиминации у новорожденных наблюдается также при назначении аминогликозидных антибиотиков (канамицина, гентамицина, неомицина, стрептомицина). Дозировка гентамицина для младенцев в возрасте до 7 дней составляет 5 мг/кг/сут в два приема с 12-часовыми интервалами, для младенцев старше 7 дней - 7.5 мг/кг/сут в три приема с 8-часовыми интервалами. Общий клиренс для ди-гоксина прямо зависит от адекватности почечной функции; при снижении почечной фильтрации возможна кумуляция препарата. У больных младенцев почечная функция может не повышаться до предсказанной величины в течение первых недель и месяцев жизни, поэтому соответствующая коррекциядозы и схемы назначения бывает затруднительной. В этой ситуации коррекцию следует производить на осно-везамеров концентрации препарата в плазме, проводимых в ходе терапии.

Особенности фармакодинамики у новорожденных

Адекватное применение препаратов позволяет выживать новорожденным с тяжелыми нарушениями, которые в противном случае умерли бы в пределах нескольких дней или недель после рождения. Например, назначение индометацина (глава 35) вызывает быстрое закрытие просвета артериального протока у младенцев с нормальным сердцем, для чего в противном случае потребовалось бы хирургическое вмешательство. Напротив, инфузия про-сгагландина Ei оставляет открытым проток, что может сохранить жизнь младенцам с транспозицией главных сосудов или тетрадой Фалло (глава 18). Недавно описан неожиданный эффект такой инфузии ПГЕ). Препарат вызвал антральную гиперплазию с нарушением эвакуации содержимого желудка у 6 из 74 младенцев, получавших его (Peled et а1., 1992). Этот феномен, по-видимому, дозозависим.

Лекарственные формы и соблюдение режима приема в педиатрии

Лекарственные формы, в которых выпускаются препараты, и способ, которым родители дают препарат детям, определяют действительно вводимую дозу. Многие препараты готовят для детей в форме эликсиров или суспензий. Эликсиры представляют собой спиртовые растворы, в которых растворены и равномерно распределены молекулы препарата. Встряхивания перед употреблением не требуется и, если часть средства не испаряется, первая и последняя дозы из бутылки должны содержать равные количества препарата.

Суспензии содержат нерастворимые частицы препарата, которые распределяются равномерно по всему объему после взбалтывания. Если встряхивание производится не строго каждый раз при приеме лекарства, первая доза из бутылки может содержать меньше препарата, чем последние дозы, в результате чего в начале курса терапии достигается меньшая, чем предполагалось, концентрация в плазме и наблюдается меньший эффект лекарства. Напротив, в конце курса терапии, когда это не ожидается, может развиться токсичность. Такое неравное распределение является возможной причиной неэффективности или токсичности суспензии фе-нитоина у детей. По этой причине врач, выписывающий лекарство, должен знать форму, в которой отпускается препарат, и дать соответствующую инструкцию фармацевту и пациенту или родителям.

Соблюдения дозировки, возможно, более трудно достигнуть в педиатрической практике, чем в какой-либо другой, поскольку оно зависит не только от добросовестных усилий родителей следовать предписаниям, но и от ошибок измерений, проливания и выплевывания. Например, измеренный объем “чайной ложки” колеблется от 2.5 до 7.8 мл. Родители должны получить калиброванную медицинскую ложку или шприц из аптеки. Это улучшает точность измерения дозы и упрощает назначение препаратов детям.

При оценке соблюдения дозирования часто полезно спросить, делалась ли попытка дать другую дозу после того, как ребенок пролил половину от того, что было предложено. Родители не всегда способны сказать с уверенностью, какую дозу ребенок получил в действительности. Необходимо рассказать родителям, будить или нет ребенка днем или ночью для получения очередной 6-часовой дозы. Эти вопросы нужно обсудить и прояснить, не должно остаться сомнений в том, что родители могут или не могут делать. Несоблюдение предписаний часто случается, когда для лечения среднего отита или инфекций мочевого тракта выписывают антибиотики и дети начинают чувствовать себя хорошо после четырех или пяти дней терапии. Родители могут не понимать необходимости продолжения приема лекарства, даже если был назначен курс на 10 или 14 дней. Это недопустимо, родителям необходимо рассказать, почему важно продолжить лечение на предписанный период, даже если ребенок кажется излеченным.

В пределах возможного должны выбираться практичные и удобные формы дозирования и схемы введения. Чем легче давать ребенку лекарство и следовать схеме приема, тем аккуратнее будут соблюдаться предписания.

Детям (с учетом их возможностей к пониманию и сотрудничеству) при приеме лекарств необходимо внушать мысль об ответственности за их собственное здоровье. Это должно обсуждаться в доступных терминах как с детьми, так и с родителями. Необходимо также объяснить возможные побочные эффекты и взаимодействие препаратов с лекарствами безрецептурного отпуска или с пищей. Когда терапия не обеспечивает необходимого эффекта, должна приниматься во внимание возможность несоблюдения дозировки. Имеются многочисленные свидетельстватого,Лчто в таких случаях сообщения родителей или детей могут быть весьма неточными. Незапланированное измерение концентрации в плазме и числатаблетокмо-жет помочь раскрыть несоблюдение предписаний. Очень эффективным для оценки адекватности дозирования оказалось использование компьютеризированных контейнеров таблеток, которые регистрируют каждое открытие крышки.

Использование лекарств в период лактации (табл. 61-4)

Во время лактации лекарства необходимо использовать с осторожностью. Врач должен знать, какие препараты потенциально опасны для вскарм ливаемого младенца (табл. 61-4). Большинство лекарств, назначаемых лактирующим женщинам, обнаруживается в грудном молоке. К счастью, концентрация препаратов в грудном молоке обычно низка. В связи с этим общее количество, которое может получить младенец в день, значительно ниже, чем то, которое можно принять за “терапевтическую дозу”. Если кормящей матери назначен относительно безопасный препарат, оптимально следует принимать его через 30-60 минут после кормления и за 3-4 часа до следующего кормления. Это дает время для выведения многих препаратов из материнской крови; их концентрация в материнском молоке будет относительно низкой. Необходимо избегать лекарств, о которых неизвестно, безопасны ли они при лактации. В противном случае на время приема препарата прекращают грудное вскармливание.

В грудном молоке обнаруживается большинство антибиотиков, принимаемых кормящими матерями. Концентрация тетрациклина составляет приблизительно 70 % от концентрации в плазме матери, что представляет опасность устойчивого окрашивания зубов у младенцев. Концентрации хлорам-феникола в грудном молоке недостаточны, чтобы вызвать синдром серого младенца, но в дальнейшем имеется вероятность угнетения костного мозга. Поэтому во время лактации следует избегать приема хлорамфеникола. Концентрации изониазида в грудном молоке и в крови матери быстро уравниваются. Его уровень в материнском молоке достаточно высок, чтобы у младенца развился дефицит пиридоксина, если мать не получает пиридоксин дополнительно.

Обычно концентрации седативных и снотворных средств в грудном молоке достаточны, чтобы вызвать фармакологические эффекты у некоторых младенцев. Барбитураты, принятые матерью в снотворных дозах, способны вызвать летаргию, седацию и ослабление сосательного рефлекса у младенца. Хлоралгидрат может привести к седации, если ребенка кормить во время пика концентрации в молоке. Диазепам также имеет седативный эффект у вскармливаемого младенца, но, что еще важнее, вследствие длительного периода его полувыведения возможна значительная кумуляция препарата.

Опиоиды, такие как героин, метадон и морфин, поступают в грудное молоко в количествах, потенциально достаточных для продления состояния неонатальной наркотической зависимости, если

ТАБЛИЦА 61 -4. Часто используемые ао время лактации лекарства и их возможное влияние на вскармливаемого младенца

Лекарство

Влияние

Комментарии

Ампициллин

на младенца Минимальное

Незначительные побочные эффекты; возможны случаи диареи или ал-

Аспирин

Минимальное

лергической сенситизации

Случайный прием, вероятно, безопасен; в высоких дозах создает зна

Вврфарин

Минимальное

чительную концентрацию в грудном молоке В грудном молоке находятся очень малые количества

Героин

Значительное

Поступает в грудное молоко и способен продлевать неонатальную нар-

Диазепам

Значительное

котическую зависимость

Вызывает седацию у вскармливаемых грудью младенцев; у новорож-

Дигоксин

Минимальное

денных может произойти кумуляция В грудное молоко поступают незначительные количества

Дикумарол

Минимальное

Побочные эффекты не описаны; полезно следить за протромбиновым

Изониазид

Минимальное

временем младенца

Концентрация в молоке равна концентрации в плазме матери. Возмож

Йод (радиоактивный)Значительное

но развитие дефицита пиридоксина у младенца Поступает в грудное молоко в количествах, вызывающих тиреоидную

Канамицин

Минимальное

супрессию у ребенка Побочные эффекты не описаны

Кодеин

Минимальное

Побочные эффекты не описвны

Кофеин

Минимальное

Умеренный прием кофеина безопасен; концентрация в грудном мо-

Литий

Значительное

локе составляет примерно 1 % от общей дозы, принятой матерью Избегать кормления грудью

Метадон

Значительное

(См. героин.) Под постоянным врачебным наблюдением грудное вскар-

Оральные

Минимальное

мливание может быть продолжено. У младенца могут развиться признаки опиатной абстиненции, если мать внезапно прекратит прием метадона или грудное вскармливание В высоких дозах могут подавить лактацию

контрацептивы

Пенициллин

Минимальное

Очень низкие концентрации в грудном молоке

Преднизон

Умеренное

Низкие дозы, принимаемые матерью (5 мг/сут), вероятно, безопасны.

Пропилтиоурацил

Значительное

Доз, в 2 раза или более превышающих физиологические количества (>15 мг/сут), необходимо по возможности избегать Может подавить тиреоидную функцию у младенца

Пропранолол

Минимальное

В грудное молоко поступают очень малые количества

Спиронолактон

Минимальное

В грудное молоко поступают очень малые количества

Теофиллин

Умеренное

Может поступать в грудное молоко в умеренных количествах, но раз-

Тетрациклин

Умеренное

витие значительных эффектов маловероятно Возможность стойкого окрашивания развивающихся зубов у младен-

Тироксин

Минимальное

ца. Необходимо избегать в период лактации В терапевтических дозах побочных эффектов не дает

Толбутамид

Минимальное

Низкие концентрации в грудном молоке

Фенитоин

Умеренное

Количества, поступающие в грудное молоко, могут быть достаточны-

Фенобарбитал

Умеренное

ми, чтобы вызвать побочные эффекты у младенца Снотворные дозы могут вызвать седацию у младенца

Лекарство

Влияние на младенца

Комментарии

Хлоралгидрат

Значительное

Может вызвать сонливость, если кормление происходит при максимальной концентрации в молоке

Хлорамфеникол

Значительное

Концентрации слишком малы, чтобы вызвать синдром серого младенца; существует опасность угнетения костного мозга; рекомендуется не принимать хлорамфеникол при грудном вскармливании

Хпоротиазид

Минимальное

Побочные эффекты не описаны

Хлорпромазин

Минимальное

По-видимому, незначительные

Этанол

Умеренное

Умеренное потребление матерью редко оказывает влияние на младенца; большие количества, принятые матерью, способны вызвать алкоголизацию младенца

мать постоянно принимала препарат в период беременности. В условиях достаточного контроля и хороших взаимоотношений между матерью и врачом ребенка можно вскармливать грудью, пока мать принимает метадон. Она, однако, не должна резко прекращать прием препарата; ребенок может быть отучен от метадона, если мать будет снижать дозы. Необходимо следить за признаками наркотической абстиненции у ребенка.

Сообщений о том, что минимальное употребление алкоголя матерью вредит вскармливаемому младенцу, нет. Чрезмерные же количества алкоголя способны вызвать алкогольные эффекты у ребенка. Уровень никотина в грудном молоке курящих матерей низок и не вредит младенцу. У пьющих кофе матерей в грудное молоко экскретируют-ся очень небольшие количества кофеина.

Литий поступает в молоко в концентрациях, равных концентрациям в плазме матери. Клиренс этого препарата почти полностью зависит от почечной элиминации, и женщины, получающие литий, могут подвергнуть малыша воздействию относительно больших количеств препарата.

Такие препараты, как пропилтиоурацил и толбу-тамид, поступают в грудное молоко в количествах, достаточных, чтобы повлиять на эндокринную функцию младенца. Их необходимо по возможности избегать или прекращать грудное вскармливание.

Радиоактивные вещества (иодированный 1251-альбумин и радиойодин) способны подавлять тиреоидную функцию у младенцев и могут десятикратно повысить риск последующего развития рака щитовидной железы. Грудное вскармливание в этих случаях противопоказано после больших доз, а пос ле малых доз от него необходимо воздержаться в течение нескольких дней или недель. Подобным же образом грудного вскармливания следует избегать матерям, получающим противоопухолевую химиотерапию или лечащимся цитостатиками при коллагеновых заболеваниях (например, при красной волчанке) или после трансплантации органов.

Дозирование лекарств в педиатрии

Из-за различий в фармакокинетике у младенцев и детей, простое пропорциональное уменьшение взрослой дозы лекарства может быть недостаточным для расчета безопасной и эффективной педиатрической дозы. Наиболее надежна обычно та информация о педиатрических дозах, которая размещена производителем на вкладыше в упаковке. Если такой информации для назначаемого лекарства нет в наличии, перерасчет может быть сделан с помощью любого из нескольких методов, принимающих во внимание возраст, массу или площадь поверхности тела. Эти правила не точны и не должны использоваться, если производитель предусмотрел педиатрическую дозу. Большинство лекарств, разрешенных к применению у детей, имеют рекомендуемые педиатрические дозы, установленные в основном в миллиграммах на килограмм или на фунт массы тела. При любом способе расчета (по одному из четырех методов, приведенных далее, или в соответствии с рекомендациями производителя) педиатрическая доза никогда не должна превышать взрослую дозу.

ТАБЛИЦА 61 -5. Определение дозы препарата по площади поаерхности телаУЛ

Масса тела

(кг) (фунт)

Приблизи тельный возраст

Площадь поверхности тела (мг)

Процент от дозы взрослого

3

6.6

Новорожденный 0.2

12

6

13.2

3 месяца

0.3

18

10

22

1 год

0.45

28

20

44

5.5 года

0.8

48

ЗО

66

9 лет

1

60

40

88

12 лет

1.3

78

50

110

14 лет

1.5

90

60

132

Взрослый

1.7

102

70

154

Взрослый

1.76

103

' По: Silver Н. К., Kempe С. H., Bruyn Н. В. Handbook of Pediat-

rics, 14th ed. Lange, 1983.

г Например, если взрослая доза составляет 1 мг/кг, доза для трехмесячного ребенка должна быть 2 мг/кг (18 % от 70 мг/6 кг).

Briggs G. G., Freeman R. K., Yaffe S. J. Drugs in Pregnancy and Lactation, Williams & Wilkins, 1990. *

Morselli P. L. Clinical pharmacology of the perinatal period and early infancy. Clin. Pharmacokinet. 1989; 17 (Suppl): 13.

Roberts R. J. Drug Therapy in Infants: Pharmacologic Principles and Clinical Experience, Saunders, 1984.

Мы благодарны автору и издательствам, которые не противодействует, а способствует образованию медицинских работников.
В случае нарушения авторских прав, пожалуйста, напиши нам и материалы будут незамедлительно удалены!