Даниель Д. Байкл

Базисная фармакология

Кальций и фосфат, основные минеральные составляющие костной ткани, являются также двумя наиболее важными минералами, необходимыми для функционирования клеток. В организме существует комплекс тонких регуляторных механизмов, поддерживающих гомеостаз кальция и фосфатов (рис. 41-1). Приблизительно 98 % из 1-2 кг кальция и 85 % из 1 кг фосфора содержатся в костях, которые являются основным резервуаром этих минералов у взрослого человека. Гомеостаз минералов - динамическое состояние, поскольку имеет место постоянная перестройка костной ткани и обмен минералами между костями и внеклеточной жидкостью. Кости выполняют функцию структурной основы тела и являются вместилищем кроветворной ткани. Таким образом, нарушение минерального гомеостаза костей может привести не только к разнообразным нарушениям клеточных функций (например, тетания, кома, мышечная слабость), но и к нарушениям структуры тела (например, вследствие остеопороза и переломов) и к потере способности к гемопоэзу (например, при детском остеопетрозе).

Фосфаты и кальций поступают в организм из кишечника. В среднем с пищей поступает 6001000 мг кальция в сутки, из которых абсорбируются 100-125 мг. Эта величина характеризует итоговую абсорбцию, так как одновременно происходит абсорбция (в основном в двенадцатиперстной кишке и в верхней части тощей кишки) и секреция (в основном в подвздошной кишке). Обычная диета содержит фосфора почти столько же, сколько и кальция. Однако фосфаты абсорбируются (в основном в тощей кишке) лучше: от 70 до 90 % в зависи мости от их содержания в пище. В состоянии покоя почечная экскреция кальция и фосфатов и их абсорбция в кишечнике уравновешены. Обычно более 95 % фильтрующегося в почках кальция и 85 % фосфатов реабсорбируется. Перемещения кальция и фосфатов через эпителий кишечника и почек - взаиморегулируемые процессы. Врожденные заболевания кишечника (например, глютеновая энтеропатия) или заболевания почек (хроническая почечная недостаточность) нарушают минеральный гомеостаз костей.

Главными регуляторами кальциевого и фосфатного гомеостаза являются два гормона: полипептид - паратиреоидный гормон (ПТГ) и стероид - витамин D. Витамин D - скорее прогормон, чем гормон, так как для появления биологической активности он должен быть предварительно метабо-лизирован. Другие гормоны - кальцитонин, про-лактин, гормон роста, инсулин, тиреоидные гормоны, глюкокортикоиды и половые стероиды - влияют на кальциевый и фосфатный гомеостаз при определенных физиологических состояниях и могут рассматриваться как вторичные регуляторы. Дефицит или избыток этих вторичных регуляторов в физиологических пределах не вызывает таких нарушений гомеостаза кальция и фосфатов, которые наблюдаются при дефиците или избытке витамина D и ПТГ. Однако некоторые из этих вторичных регуляторов, особенно кальцитонин, глюкокортикоиды и эстрогены, имеют терапевтическое значение при нарушениях фосфорно-кальциевого обмена и будут описаны в соответствующих разделах.

На гомеостаз кальция и фосфатов кроме них самих влияют гормональные регуляторы, ионы натрия, фтора и многие лекарства - бисфосфонаты, пликамицин и диуретики.

Основные регуляторы минерального гомеостаза костной ткани

Паратиреоидный гормон

Паратиреоидный гормон (ПТГ) - это одноцепочечный полипептидный гормон, состоящий из 84 аминокислот. Он вырабатывается в паращитовидной железе в форме предшественника, состоящего из 115 аминокислот, от которого перед секрецией отщепляется остаток из 31 аминокислоты. Железа содержит кальцийчувствительную протеазу, способную расщеплять интактный гормон на фрагменты. Биологическая активность обусловлена аминотерминальной частью молекулы, поскольку синтетический ПТГ, содержащий аминокислотную последовательность 1-34, обладает полной активностью. Удаление первых двух аминотерминальных аминокислот приводит к потере большей части биологической активности.

Скорость метаболического клиренса интактного ПТГ у собак составляет 20 мл/мин/кг, а время полувыведения - несколько минут. В основном клиренс осуществляется печенью и почками. Клиренс биологически неактивных фрагментов карбоксильного остатка, образующихся в процессе метаболизма интактного гормона, значительно ниже, особенно при почечной недостаточности. Это частично объясняет очень высокий уровень ПТГ при почечной недостаточности, выявлявшийся ранее при использовании радиоиммунологического метода, основанного на связывании радиоактивной метки с карбоксильным концом молекулы. В настоящее время большинство методов позволяет определить содержание интактного гормона, поэтому высокий уровень ПТГ при почечной недостаточности отмечается редко. Наличие аминоконцевых фрагментов ПТГ в крови выявить сложно, поскольку этолько небольшое их количество высвобождается в кровь и они быстро выводятся.

ПТГ регулирует проникновение кальция и фосфатов через клеточные мембраны в костях и почках, что проявляется в повышении концентрации кальция и снижении концентрации фосфатов в сыворотке крови. В костной ткани ПТГ повышает активность и количество остеокластов - клеток, отвечающих за резорбцию костей. Однако выявлено, что активация остеокластов не является прямым эффектом. В большей степени ПТГ действует на остеобласты (клетки, формирующие кость), которые, в свою очередь, каким-то образом регулируют активность остеокластов. Так, повышенный обмен минералов в костях или их перестройка - специфическая последовательность клеточных событий, начинающаяся с резорбции кости остеокластами, за которой следует построение костной ткани остеобластами. Кроме того, ПТГ стимулирует дифференциацию предшественников остеокластов, увеличивая таким образом количество самих остеокластов. ПТГ стимулирует как резорбцию, так и формирование костей, но результирующим эффектом избытка ПТГ будет усиление резорбции. ПТГ в низких дозах, наоборот, активирует остеогенез без первоначальной стимуляции резорбции. В действии ПТГ на клеточные элементы костной ткани участвует цАМФ, возможно, в этот процесс включены и другие посредники (в том числе ионы кальция).

В почках ПТГ повышает способность нефрона к реабсорбции кальция и магния, но снижает его спо собность реабсорбировать фосфат, аминокислоты, бикарбонат, натрий, хлор и сульфат. Хотя ПТГ значительно стимулирует продукцию и экскрецию цАМФ в почках, а через цАМФ опосредуется несколько почечных эффектов ПТГ, ц АМФ, возможно,- не единственный посредник эффектов ПТГ на почки. Другим важным эффектом ПТГ в почках является увеличение образования 1,25-дигидрокси-витамина D (1,25[ОН]^).

Недавно у ПТГ обнаружены сосудистые и кар-диотропные эффекты. Это объясняет способность ПТГ быстро повышать уровень клубочковой фильтрации. Остается неизвестным, вносят ли эти эффекты вклад в очевидную взаимосвязь гиперпара-тиреоза и гипертензии.

Недавно пептид, содержащий первые 34 аминокислоты ПТГ, стал доступен для биологического изучения в качестве средства для лечения остеопороза.

Витамин D

Витамин D является секостероидом, синтезируемым в коже из 7-дегидрохолестерина под действием ультрафиолетового излучения. Витамин D также содержится в некоторых продуктах питания и используется в качестве дополнения к ежедневному рациону. В продуктах питания присутствует как естественная для человека форма витамина (витамин Dз - холекальциферол), так и форма растительного происхождения (витамин D2 - эргокальциферол). Различие между ними состоит в том, что эргокальциферол имеет двойную связь (С22-23) и дополнительную метальную группу в боковой цепи (рис. 41-2). Для человека эти различия, очевидно, не имеют большого физиологического значения, и последующие комментарии применимы в одинаковой степени к обеим формам витамина D.

Витамин D - это прогормон, который является предшественником большого количества биологически активных метаболитов (рис. 41-2). Сначала он гидроксилируется в печени с образованием 25-гидроксивитамина D (25[ОН^). Этот метаболит в дальнейшем превращается в почках в несколько других форм, из которых наиболее изучены 1,25-дигидроксивитамин D ф,25[ОН]^) и 24,25-дигидроксивитамин D (24,25[ОН]^). Из естественных метаболитов только витамин D, 25(ОН© (как кальцифедиол) и !,25(ОН)^ (как кальцитриол) доступны для использования в клинике (табл. 41-1), хотя в настоящее время проходит клинические испытания 24,25(ОН)^. Более того, с целью расширить возможности использования метаболита 1,25(ОН)^ в различных неклассических случаях было синтезировано несколько его аналогов. Кальципотриол, например, в настоящее время используется для лечения псориаза - гиперпролиферативного заболевания кожи. Регуляция метаболизма витамина D - сложный процесс, в котором участвуют кальций, фосфаты и большое число различных гормонов, наиболее важным из которых является ПТГ.

Витамин D и его метаболиты в плазме крови прочно связываются с белком-переносчиком - витамин D-связывающим протеином. Этот а-глобу-лин обладает высокой аффинностью, сопоставимой у 25(ОН) D и 24,25(ОН)^, и более низкой - к витамину D и 1,25(ОН)^. У здоровых людей период полувыведения кальцифедиола, введенного парентерально, составляет 23 дня, тогда как у пациентов с удаленными почками он больше (42 дня). Период полувыведения 24,25(ОН)^, вероятно, такой же. В исследованиях с меченым витамином D установлено, что он быстро выводится из крови. Клиренс в основном осуществляется печенью. Излишек витамина D депонируется в жировой ткани. Скорость метаболического клиренса свидетельствует о быстром кругообороте кальцетриола, для которого период полувыведения составляет всего несколько часов. Некоторые аналоги 1,25(ОН)2 плохо связываются с витамин D-связывающим белком. В результате они имеют высокую скорость клиренса и период полувыведения, измеряемый минутами. В сравнении с кальцитриолом эти аналоги дают значительно меньший гиперкальциемический и гипер-кальциурический эффекты, что весьма существенно при их использовании для лечения таких состояний, как псориаз.

Механизм действия метаболитов витамина D активно изучается. Установлено, что кальцитриол сильнее, чем другие метаболиты, повышает всасывание кальция и фосфатов из кишечника, а также резорбцию костной ткани. Действие кальцитриола в кишечнике связано как с индукцией синтеза новых белков (например, кальцийсвязывающих протеинов), так и с изменением прохождения кальция через щеточную каемку эпителия кишечника и мембраны митохондрий за счет механизмов, не требующих синтеза новых белков. Молекулярные меха-

Рис. 41-2. Превращение 7-дегидрохолестерина в витамин D3 и метаболизм D3fЮ 24,25[ОИ]2В3Ь 1,25[ОИ]2Б3. Последний этап контролируется в основном почками, в которых низкий сывороточный уровень фосфора и кальция и высокий уровень паратиреоидного гормона способствуют образованию l,25[OH]2D3. На вставке представлена боковая цепь эргостерола. Эргостерол подвергается сходным превращениям до витамина D2 (эргокальциферол), который, в свою очередь, метаболизируется до 250HD2, l,25[OH]2D2 и 24,25[OH]2D2. Соответствующие производные витаминов Dj и D3 у человека обладают одинаковой активностью и дают сходные эффекты. Ссылки в тексте на них даются без нижнего индекса низмы действия кальцитриола в костной ткани изучены недостаточно. Метаболиты 25(OH)D и 24,25(OH)2D гораздо слабее повышают всасывание кальция и фосфатов в кишечнике или резорбцию костей. Однако оказалось, что 25(OH)D более активно, чем 1,25(ОИ)2Б, стимулирует реабсорбцию кальция и фосфатов в почках и, возможно, является основным метаболитом, регулирующим вход кальция в клетку и сократимость мышц. Установлено, что 24,25(ОИ)2В стимулирует остеогенез. В тканях-мишенях существуют специфические рецепторы для 1,25(ОИ)2В. Однако данные о роли и даже о существовании рецепторов для 25(ОИ)Б и 24,25(ОИ)2В противоречивы.

Взаимодействие ПТГ и витамина D

В табл. 41-2 суммированы главные виды действия ПТГ и витамина Б в трех основных тканях-мишенях: кишечнике, почках и костях. Результатом действия ПТГ является повышение концентрации кальция и снижение концентрации фосфатов в сыворотке крови; результат действия витамина Б - повышение концентрации обоих этих веществ. Регуляция гомеостаза кальция и фосфатов осуществляется за счет различных механизмов обратной связи. Кальций является основным регулятором сек-

ТАБЛИЦА 41 -1.

Витамин D, его применяемые в клинике метаболиты и аналоги

Химическое

Сокращенное

Генерическое

название

название

название

Витамин Ds

д

Холекальциферол

Витамин Dг

dг

Эргокальциферол

25-Гидроксиви-

25^^

Кальциферол

тамин D,

1,25-Дигидро-

Кальцитриол

ксивитамин D,

24,25-Дигидро-

24,25(OH)2D3

Секальцифедиол

ксивитамин D,

Дигидротахи-

DHT

Дигидротахисте-

стерол

рол

реции ПТГ. Он

соединяется с

распознающим ионы

местом связывания, представляющим часть комплекса рецептора и Gq-белка, который является связующим звеном между внутриклеточным свободным кальцием и внеклеточным кальцием. При повышении концентрации кальция в сыворотке он связывается с этим рецептором, уровень внутриклеточного кальция повышается и снижается секреция ПТГ. Фосфаты влияют на секрецию ПТГ опосредованно за счет образования в крови комплексов с кальцием. Поскольку паращитовидная железа распознает только ионизированный кальций, повышение в крови уровня фосфатов снижает концентрацию ионизированного кальция и приводит к повышению секреции ПТГ. Такая регуляция за счет обратной связи приводит к конечному эффекту ПТГ - повышению содержания кальция и уменьшению уровня фосфатов в сыворотке крови. Таким же образом повышение уровня кальция и фосфатов приводит к снижению образования почками 1,25(ОН)2Б и увеличению продукции 24,25(ОН)2Б. Поскольку 1,25(ОН)2Б повышает уровень кальция и фосфатов в крови, а действие 24,25(OH)2D более слабое, то эта обратная связь также оказывает соответствующее регулирующее действие. Сам l,25(OH)2D непосредственно подавляет секрецию ПТГ (независимо от его эффектов на уровень кальция в крови) за счет прямого действия на транскрипцию гена ПТГ. Это является еще одним контуром отрицательной обратной связи, так как ПТГ представляет собой основной стимул для продукции l,25(OH)2D. Способность l,25(OH)2D непосредственно подавлять секрецию ПТГ определяется с помощью аналогов кальцитриола, которые

не повышают уровень кальция в крови. Такие препараты дают положительный эффект при лечении вторичного гиперпаратиреоидизма с сопутствующей почечной недостаточностью и даже в некоторых случаях - первичного гиперпаратиреоидизма.

Вторичные гормональные регуляторы минерального гомеостаза костной ткани

Ряд гормонов модулирует регулирующее действие ПТГ и витамина D на минеральный гомеостаз костей. Физиологическое значение такой вторичной регуляции минерального гомеостаза костной ткани в сравнении с действием ПТГ невелико. Од нако в дозах, дающих фармакологический эффект, некоторые из этих гормонов оказывают действие на минеральный гомеостаз костей, которое может иметь терапевтическое значение.

Кальцитонин

Кальцитонин является полипептидным гормоном, представляющим собой единичную цепь из 32 аминокислот с мол. м. 3600. Он секретируется парафолликулярными клетками щитовидной железы млекопитающих (и ультимобранхиальными тельцами рыб). Дисульфидная связь между положениями 1 и 7 играет существенную роль в биологической активности гормона. Кальцитонин продуцируется этими железами из предшественника с мол. м. 15 ООО. В крови циркулирует несколько форм каль-цитонина, размеры молекул которых варьируют от мономера с мол. м. 3600 до форм, имеющих мол. м. 60 000. Неизвестно, входят ли в эту “смесь” формы-предшественники или олигомеры, соединенные ковалентными связями. В связи с выраженной гетерогенностью активность кальцитонина оценивается биологическим методом на крысах, сравнивается со стандартом, утвержденным Британским медицинским исследовательским советом (British Medical Research Council - MRC), и выражается в MRC-единицах.

Человеческий мономер кальцитонина имеет период полувыведения 10 мин со скоростью метаболического клиренса 8-9 мл/кг/мин. Кальцитонин лосося имеет больший период полувыведения и замедленный метаболический клиренс (3 мл/кг/мин). Большая часть клиренса происходит в почках, хотя только небольшое количество неизмененного каль-цитонина обнаруживается в моче.

Основным эффектом кальцитонина является снижение концентрации кальция и фосфатов в крови за счет действия на кости и почки. Кальцитонин подавляет резорбцию костей остеокластами. В начале после введения кальцитонина остеогенез не нарушается, но со временем снижается как остеогенез, так и резорбция костей. Таким образом, надежды на то, что кальцитонин можно использовать для восстановления массы костей, не оправдались.

Кальцитонин подавляет реабсорбцию в почках кальция и фосфатов, так же как и реабсорбцию других ионов, включая натрий, калий и магний. Кальцитонин увеличивает образование цАМФ как в костях, так и в почках, но неизвестно, является ли цАМФ посредником в проявлении его эффектов. ПТГ также увеличивает содержание цАМФ в этих тканях, несмотря на то, что эффекты кальцитони-на и ПТГ противоположны.

Кальцитонин действует не только на кости и почки, но и на другие ткани. В фармакологически-активных количествах кальцитонин снижает секрецию гастрина и соляной кислоты в желудке и повышает секрецию натрия, калия, хлора и воды в кишечнике.

Пентагастрин (так же как и гиперкальциемия) является мощным стимулятором секреции кальцитонина, что свидетельствует о физиологической взаимосвязи между кальцитонином и гастрином. У взрослых людей не возникают выраженные проявления дефицита (вследствие тиреоидэктомии) или избытка (медуллярная карцинома щитовидной железы) кальцитонина. Однако способность каль-цитонина уменьшать резорбцию костей и снижать концентрацию кальция в сыворотке крови позволяет использовать его для лечения болезни Педже-та (деформирующая остеодистрофия), гиперкаль-циемии и остеопороза.

Глюкокортикоиды

Глюкокортикоидные гормоны влияют на минеральный гомеостаз костей, препятствуя активирующему действию витамина D на всасывание кальция из кишечника, увеличивая выведение кальция почками, снижая синтез коллагена в костях и усиливая вызываемую ПТГ резорбцию костей (хотя не все признают наличие этого последнего эффекта). Указанные эффекты лежат в основе отрицательного в целом влияния на минеральный гомеостаз костей, но эти гормоны могут быть полезны в двух ситуациях, имеющих отношение к минеральному обмену костей: в среднем периоде лечения гиперкаль-циемии и при использовании в диагностических целях для выявления причины гиперкальциемии. Длительное лечение глюкокортикоидами является частой причиной возникновения остеопороза у взрослых и нарушения развития скелета у детей.

Эстрогены

Эстрогены способны предотвращать быстрое уменьшение костной массы в начале постменопаузного периода и даже временно увеличивать ее у пациенток во время постменопаузы. Предполагается, что эстрогены снижают активируемую ПТГ резорбцию костей. Они повышают уровень l,25(OH)2D в крови, но не влияют на образование l,25(OH)2D in vitro. Повышение уровня

l,25(OH)2D in vivo после введения эстрогена может быть результатом снижения уровня кальция и фосфатов в крови и повышения секреции ПТГ. Эстрогеновые рецепторы обнаружены в костях, что может свидетельствовать об их прямом действии на перестройку костей. Основным показанием к применению эстрогенов при нарушениях минерального обмена является профилактика или лечение постменопаузного остеопороза.

Негормональные вещества, влияющие на минеральный гомеостаз костей

Бисфосфонаты

Бисфосфонаты являются аналогами пирофосфата, у которых связь Р-О-Р заменяется негидролизуемой Р-С-Р связью (рис. 41-3). В настоящее время для клинического использования доступны два препарата - этидронат и памидронат. Вероятно, скоро появятся новые лекарства. Лечебный и токсический эффекты бисфосфонатов, по крайней мере частично, обусловлены их способностью замедлять формирование и растворение кристаллов гидроксиапатита внутри и вне скелетной системы. Однако точный механизм селективного подавления резорбции костей неизвестен.

В исследованиях на животных установлено, что после перорального введения абсорбируется 110 % дозы этидроната. Почти половина абсорбируемого препарата аккумулируется в костях, остальное экскретируется в неизмененном виде с мочой. Препарат, связавшийся с костями, сохраняется там в течение нескольких недель, в зависимости от собственного обмена костной ткани.

Этидронат и другие бисфосфонаты оказывают многочисленные эффекты на гомеостаз костей. Их физико-химические свойства определяют способность подавлять образование и растворение гидроксиапатитов, что позволяет использовать эти вещества в клинике. В частности, бисфосфонаты рекомендованы для лечения шперкальциемии при злокачественных новообразованиях, остеопороза и

Структура пирофосфата и двух бисфосфона-тов, этидроната и памидроната, одобренных для применения н США

Рис. 41-3. Структура пирофосфата и двух бисфосфона-тов, этидроната и памидроната, одобренных для применения н США

синдромов эктопической кальцификации. Установлена эффективность этих препаратов при болезни Педжета. Бисфосфонаты дают множество других клеточных эффектов, включая угнетение образования l,25(OH)2D, ингибирование всасывания кальция в кишечнике, изменение метаболизма в костных клетках - торможение гликолиза, замедление роста клеток и изменение активности кислой и щелочной фосфатаз. Характер действия зависит от конкретного типа бисфосфоната, что и определяет некоторые отличия клинических эффектов различных бисфосфонатов в отношении минерального гомеостаза костей.

Пликамицин (митрамицин)

Пликамицин - это цитотоксический антибиотик (глава 56), который используется для лечения двух нарушений минерального метаболизма костей: болезни Педжета и шперкальциемии. Цитотоксическое действие препарата объясняется его связыванием с ДНК и нарушением ДНК-контролируе-мого синтеза РНК. Причина его эффективности при болезни Педжета и гиперкальциемии не ясна; возможно, для процесса резорбции костной ткани необходим синтез белков. Дозы, требующиеся для лечения гиперкальциемии и болезни Педжета, со ставляют примерно одну десятую от цитотоксических доз.

Тиазиды

Химия и фармакология этой группы препаратов описаны в главе 15. Главным эффектом тиазидов при лечении нарушений минерального гомеостаза костей является снижение почечной экскреции кальция. Тиазиды усиливают действие паратиреоидного гормона, проявляющееся увеличением реабсорбции кальция в почечных канальцах, или оказывают опосредованное действие (вторичное) на реабсорбцию кальция, повышая обратное всасывание натрия в проксимальном канальце. В дистальном канальце тиазиды нарушают реабсорбцию натрия через люминальную мембрану, повышая на-трий-кальциевый обмен на базолатеральной мембране, усиливая таким образом в данном месте реабсорбцию кальция в кровь. Тиазиды достаточно эффективно снижают гиперкальциурию и предотвращают образование камней у больных идиопатической гиперкальциурией. Отчасти их способность ограничивать образование камней объясняется снижением экскреции оксалатов с мочой и повышением концентрации в моче магния и цинка.

Фториды

Хорошо известна эффективность фтора в профилактике кариеса зубов. Изучена возможность применения фторидов для лечения остеопорозов. Оба варианта терапевтического использования основываются на эпидемиологических данных, свидетельствующих, что у жителей районов, снабжающихся естественной фторированной водой (0.00010.0002 %), снижена вероятность возникновения кариеса и компрессионных переломов позвоночника по сравнению с районами с нефторированной водой. Фтор аккумулируется в костях и зубах, где он стабилизирует кристаллы гидроксиапатита. Этот механизм лежит в основе способности фтора уменьшать развитие кариеса зубов, но он не объясняет увеличение образования новой костной ткани.

Фторирование питьевой воды оказалось наиболее эффективным средством для предотвращения кариеса, если такая вода употребляется до прорезывания постоянных зубов. Оптимальная концентрация фтора в питьевой воде составляет 0.00005-

0.0001 %. Местная аппликация наиболее эффективна, если используется сразу же после прорезывания зубов. Применение фтора после полного формирования постоянных зубов малоэффективно. Избыток фтора в питьевой воде (выше 0.0001 %) приводит к появлению пятен на эмали зубов.

В связи с низкой эффективностью других средств в плане стимуляции роста новой костной ткани у больных с остеопорозом возобновился интерес к использованию в этих целях фторидов (раздел “Остеопороз”). Их назначение без дополнительного введения соответствующего количества кальция приводит к развитию остеомаляции. При введении адекватных количеств кальция наблюдается улучшение кальциевого баланса, повышение минеральной составляющей костной ткани и увеличение объема костных трабекул. Однако два исследования, посвященные влиянию фтора на частоту переломов, дали противоречивые результаты (Riggs, 1990; Рак, 1989). Побочные эффекты применения фтора в дозах, при которых наблюдались эффекты на кости, включали тошноту, рвоту, желудочно-кишечные кровотечения, артралгии и артриты у значительной части больных. Эти эффекты обычно исчезали при снижении дозы или при приеме фторида с пищей (или и того и другого вместе). В настоящее время фториды не разрешены FDA для лечения остеопороза.

Острые отравления, в основном фторсодержащими крысиными ядами, проявляются желудочнокишечными симптомами и неврологическими нарушениями, характерными для гипокальциемии, поскольку фтор способен связывать кальций. Фтор в токсических дозах может также вызывать сердечно-сосудистый коллапс или дыхательную недостаточность. Хроническое вдыхание пыли, содержащей фториды, может вызвать злокачественный флюороз, характеризующийся утолщением коркового вещества длинных костей и костным экзостозом, особенно на позвоночнике.

II. Клиническая фармакология

При нарушении минерального гомеостаза костей обычно наблюдается аномальный уровень кальция в крови и моче или и то и другое, что часто сопровождается изменением содержания фосфатов в крови. Эти нарушения'концентрации минералов в свою очередь могут сами вызывать симптомы, требующие немедленной терапии (например, кома при злокачественной гиперкальциемии, тетания при гипокальциемии). Более часто эти симптомы указывают на лежащие в их основе нарушения гормональной регуляции (например, первичный гипер-паратиреоидизм), нарушения ответа тканей-мишеней (например, хроническая почечная недостаточность) или злоупотребление лекарственными средствами (интоксикация витамином D). В таких случаях в первую очередь необходимо лечение основного заболевания.

Основную роль в минеральном гомеостазе костной ткани играют почки и сами кости, поэтому любые воздействия, изменяющие этот гомеостаз, дают в свою очередь вторичный эффект на одну или обе из этих тканей (органов). Действие на костную ткань может приводить к развитию остеопороза (аномальное снижение костной массы при сохранении нормальной гистологии костей), остеомаляции (нарушение минерализации) или фиброзного остеита (повышение резорбции костей с фиброзным замещением образовавшихся полостей). Биохимическими маркерами вовлечения в процесс костной ткани являются изменения сывороточной концентрации скелетных изоферментов щелочной фосфатазы и остеокальцина (отражающих активность остеобластов) и содержания в моче взаимосвязанных гидроксипролина и пири-динолина (отражающих активность остеокластов). Почки вовлекаются в патологический процесс при превышении концентрации в плазме кальций-фос-фатных веществ порогового уровня возникновения эктопической кальцификации (часто возникает в почечной паренхиме) или когда содержание кальций-оксалатных (или фосфатных) соединений в моче превышает концентрацию насыщения для этих веществ, что приводит к нефрокальцино-зу и нефролитиазу. Ранними слабовыраженными признаками вовлечения почек в патологический процесс являются полиурия, никтурия и гипосте-нурия. Рентгенологические свидетельства нефро-кальциноза и наличия камней появляются значительно позже. Степень развивающейся почечной недостаточности определяется снижением клиренса креатинина.

Нарушения концентрации кальция и фосфатов в крови

Гиперкальциемия

Гиперкальциемия вызывает угнетение центральной нервной системы, вплоть до развития комы, и, таким образом, потенциально опасна вследствие возможности летального исхода. Кроме использования тиазидных диуретиков, основными причинами ги-перкальциемии являются паратиреоидизм и раковые заболевания с метастазами в костях или без них. Реже в основе гиперкальциемии лежит гипервита-миноз D, саркоидоз, тиреотоксикоз, молочно-щелочной синдром, надпочечниковая недостаточность и продолжительная иммобилизация больного. Эти состояния, за исключением, пожалуй, гипервитами-ноза D, редко требуют срочного снижения уровня кальция в крови. Для устранения гиперкальциеми-ческого криза используется несколько подходов.

Салурез

Гиперкальциемия, при которой уже появляется соответствующая симптоматика, требует быстрого снижения концентрации кальция в крови. Первый этап лечения этого состояния включает проведение регидратации изотоническим раствором натрия хлорида и увеличение диуреза с применением фу-росемида. У большинства пациентов с тяжелой ги-перкальциемией выявляется азотемия внепочечного происхождения, которая является следствием дегидратации и нарушает способность почек компенсировать повышение содержания кальция в крови усилением его экскреции с мочой. Таким образом, первоначальное введение изотонического раствора натрия хлорида со скоростью 500-1000 мл/ч для устранения дегидратации и восстановления диуреза само по себе может значительно снизить сывороточную концентрацию кальция. Дополнительное назначение петлевых диуретиков, таких как фуро-семид, не только увеличивает диурез, но и снижает реабсорбцию кальция в восходящей части петли Генле (глава 15). Важно постоянное измерение центрального венозного давления для предупреждения развития застойной сердечной недостаточности и отека легких у больных с соответствующей предрасположенностью. Салурез позволяет снизить уровень кальция в крови'до такого значения, когда возможна постановка более точного диагноза и проведение лечения, направленного на устранение причины возникшего состояния. Если этого не происходит или требуется более длительная медикаментозная терапия гиперкальциемии, могут применяться следующие препараты (обсуждаются в порядке предпочтения).

Бисфосфонаты

Выявлена высокая эффективность для лечения гиперкальциемии при злокачественных новообразованиях инфузионного введения этиндроната в дозе 7.5 мг/кг в 250-500 мл физиологического раствора в течение нескольких часов три дня подряд. В последнее время по тем же показаниям предлагается инфузионное введение памидроната в дозе 60- 90 мг в 500-750 мл изотонического раствора натрия хлорида в течение 4-24 часов. Такой метод лечения практически не вызывает токсических осложнений. Обычно лечебный эффект сохраняется в течение нескольких недель, но при необходимости лечение можно повторить через 7 дней.

Кальцитонин

У многих больных кальцитонин оказался эффективным средством вспомогательной терапии. Сам по себе кальцитонин редко нормализует уровень кальция, к нему часто развивается толерантность. Однако поскольку он не токсичен, его можно вводить часто и в высоких дозах (200 MRC-единиц или более). Максимальный эффект (снижение содержания кальция в крови) отмечается через 4-6 часов, длительность действия составляет 6-10 часов.

Галлия нитрат

Галлия нитрат разрешен FDA для лечения ги-перкальциемии при злокачественных опухолях и проходит клинические испытания для лечения тяжелой формы болезни Педжета. Препарат подавляет резорбцию костей. При длительной инфузии в суточной дозе 200 мг/м2 поверхности тела в 5 % растворе глюкозы в течение 5 дней галлия ннтрат снижает уровень кальция в сыворотке крови более эффективно, чем кальцитонин. Препарат оказывает нефротоксическое действие, поэтому перед его назначением больным необходимо ввести достаточ ное количество жидкости и они должны иметь хорошую почечную фильтрацию.

Пликамицин (митрамицин)

Пликамицин достаточно токсичный препарат, поэтому он не является средством первого выбора при лечении гиперкальциемии. Однако при неэффективности других методов лечения внутривенное введение 25-50 мкг/кг пликамицина обычно существенно снижает уровень кальция в сыворотке крови в течение 24-48 часов. Этот эффект может сохраняться несколько дней, при необходимости лечение повторяют. Наиболее опасным токсическим эффектом является развитие внезапной тромбоцитопении с последующим кровотечением. Также возможно нефро- и гепатотоксическое действие. Появление гипокальциемии, тошноты и рвоты может потребовать отмены препарата. В процессе лечения необходимо постоянно контролировать количество тромбоцитов, функцию почек и печени, уровень кальция в крови.

фосфаты

Внутривенное введение фосфатов, возможно, является самым быстрым и надёжным методом снижения уровня кальция в крови, но это опасная процедура, если она проводится неправильно. Внутривенное введение фосфатов необходимо использовать только в том случае, когда всеми другими средствами и методами терапии (этиндронат, кальцитонин, увеличение салуреза фуросемидом и пликамицин) не удалось устранить симптоматическую гиперкальциемию. Фосфаты нужно вводить медленно (50 ммоль, или 1.5 г элементарного фосфора, в течение 6-8 часов и более) и, как только симптомы гиперкальциемии исчезнут, пациента необходимо перевести на пероральный прием фосфатов (12 г/день элементарного фосфора в виде одной из указанных ниже солей). Осложнения после внутривенного введения фосфатов включают резкую гипокальциемию, эктопическую кальцификацию, острую почечную недостаточность и гипотензию. Если не следить внимательно за уровнем кальция и фосфатов в сыворотке крови, пероральное назначение фосфатов также может привести к возникновению эктопических очагов кальцификации и почечной недостаточности, но вероятность таких осложнений ниже и они возникают намного позже.

Для внутривенного и перорального введения фосфаты применяют в виде натриевых и калиевых солей. Чтобы обеспечить поступление 1 г элементарного фосфора требуется введение следующих доз препаратов:

Внутривенно:

Ин-Фос - 40 мл Гипер-Фос-К - 15 мл

Внутрь:

Флит Фосфо-Сода - 6.2 мл Нейтра-Фос - 300 мл

Глюкокортикоиды

Глюкокортикоиды не играют существенной роли при экстренном лечении гиперкальциемии. Однако хроническая гиперкальциемия при сарко-идозе, интоксикации витамином D и определенных видах злокачественных опухолей может исчезать после нескольких дней терапии глюкокортикоидами. Обычно используют пероральное введение 3060 мг преднизона в сутки, хотя эквивалентные дозы других глюкокортикоидов также эффективны. Обоснования назначения глюкокортикоидов в этих случаях различны. Гиперкальциемия при саркоидозе вторична по отношению к первоначальному увеличению выработки 1,25(0 возможно самой саркоидной тканью. Глюкокортикоидная терапия, направленная на уменьшение саркоидной ткани, нормализует уровень кальция в сыворотке и продукцию 1,25(OH)2D. Лечение гипервитаминоза D глюкокортикоидами, вероятно, существенно не изменяет метаболизм витамина D, но уменьшает опосредованное витамином D всасывание кальция в кишечнике. При этом не исключается уменьшение глюкокортикоидами резорбции кости, вызываемой витамином D. На гиперкальциемию при злокачественных опухолях глюкокортикоиды, возможно, оказывают двойное действие. Злокачественные опухоли, которые лучше реагируют на глюкокортикоиды (например, множественная миелома и родственные ей лимфопролиферативные заболевания), являются чувствительными к литическому действию глюкокортикоидов. Часть эффекта может быть связана со снижением массы опухоли и ее активности. Также было установлено, что глюкокортикоиды угнетают действие фактора, активирующего остеокласты, гуморального вещества или ве ществ, вырабатываемых множественной миеломой или родственными опухолями, которые стимулируют резорбцию костей остеокластами. Гиперкальци-емия, возникающая вследствие других причин, например гиперпаратиреоидизма, не поддается лечению глюкокортикоидами.

Эти различия в реакции разных форм гиперкаль-циемий на введение глюкокортикоидов лежат в основе супрессивного глюкокортикоидного теста, в котором выраженность изменения (снижения) уровня кальция в крови после перорального введения 60 мг преднизона в течение 10 дней позволяет отграничить первичный гиперпаратиреоидизм от других причин гиперкальциемии, таких как сарко-идоз, интоксикация витамином D, или отдельных видов злокачественных опухолей. Этот тест не всегда надежен и не должен использоваться вместо более специфичных тестов выявления первичного гиперпаратиреоидизма, таких как иммунореактивное определение концентрации ПТГ в сыворотке.

Гипокальциемия

Основные проявления гипокальциемии - нервно-мышечные: тетания, парестезии, ларингоспазм, мышечные спазмы и судорожные приступы. Главными причинами гипокальциемии у взрослых являются гипопаратиреоидизм, дефицит витамина D, почечная недостаточность и синдром мальабсорб-ции. Гипокальциемия новорожденных - это часто встречающееся состояние, которое обычно проходит без лечения. В настоящее время активно исследуется роль ПТГ, витамина D и кальцитонина в ге-незе этого синдрома новорожденных. Введение большого количества цитратной крови может вызвать гипокальциемию вследствие образования комплексов кальций-цитрат. Кальций и витамин D (или его метаболиты) - основные средства лечения гипокальциемии.

Кальций

В настоящее время существует ряд препаратов кальция для внутривенного, внутримышечного и перорального введения. Внутривенно могут вводиться кальция глюцептат (0.9 мэкв кальция/мл), кальция глюконат (0.45 мэкв кальция/мл) и кальция хлорид (0.68-1.36 мэкв кальция/мл). Наиболее предпочтительным является глюконат кальция, так как он меньше раздражает вены. Пероральные пре параты включают кальция карбонат (40 % кальция), кальция лактат (13 % кальция), кальция фосфат (25 % кальция) и кальция цитрат (17 % кальция). Препаратом выбора часто является кальция карбонат, так как он содержит большое количество кальция, имеет низкую стоимость, продается в готовых лекарственных формах (например, Turns) и оказывает антацидное действие. При ахлоргидрии кальция карбонат необходимо принимать одновременно с пищей, что увеличивает всасываемость. Существуют комбинированные препараты, содержащие кальций и витамин D, однако фиксированное количественное соотношение компонентов затрудняет индивидуальный подбор дозы при лечении конкретного больного и конкретного заболевания. Для лечения тяжелых симптоматических гипокальциемий можно использовать медленную внутривенную инфузию 5-20 мл 10 % раствора кальция глюконата. Быстрое введение провоцирует сердечные аритмии. Менее тяжелые формы гипокальциемии лучше лечить пероральными формами, обеспечивающими поступление около 400-800 мг элементарного кальция (1-2 г кальция карбоната в день). Чтобы избежать возникновения гиперкальциемии и гиперкаль-циурии, необходимо тщательно подбирать дозы.

Витамин D

В тех случаях, когда требуется быстрое развитие эффекта, препаратом выбора является метаболит витамина D - 1,25(ОН)2Ъ3 (кальцитриол) в дозе 0.25-1 мкг в день, так как он способен поднять уровень кальция в сыворотке крови в течение 2448 часов. Кальцитриол также увеличивает концентрацию фосфатов в сыворотке крови, хотя это действие не проявляется в начале лечения. Совместное влияние кальцитриола и других метаболитов-аналогов витамина D на уровень кальция и фосфатов делает особенно необходимым тщательный контроль за концентрацией этих минералов в сыворотке для предупреждения возникновения эктопических очагов кальцификации. Они возникают вследствие слишком высокого содержания каль-ций-фосфатных соединений в крови. Выбор соответствующего метаболита витамина D или его аналога для длительного лечения гипокальциемии зависит от природы заболевания, поэтому дальнейшее обсуждение лечения витамином D приводится в разделах, посвященных конкретным патологическим состояниям.

Гиперфосфатемия

Гиперфосфатемия - частое осложнение почечной недостаточности. Это состояние наблюдается также при всех типах гипопаратиреоза (идиопатический, хирургический и псевдо), при интоксикации витамином D и при редко встречающемся синдроме опухолевого кальциноза. Необходимость в экстренном лечении гиперфосфатемии возникает нечасто, однако если она возникает, то хороший результат наблюдается при проведении диализа, внутривенном введении глюкозы и инсулина. В целом, устранение гиперфосфатемии достигается ограничением использования фосфатов в пище и назначением связывающих фосфаты гелей, таких как содержащие А1(ОН)3 антациды, и достаточного количества кальция. Алюминийсодержащие антациды могут вызывать заболевания костей, поэтому их надо применять в небольших количествах и только в тех случаях, когда другие меры оказались неэффективными.

Гипофосфатемия

Многие патологические состояния сопровождаются гипофосфатемией, к ним относятся: первичный гиперпаратиреоз, дефицит витамина D, идиопатическая гиперкальциемия, резистентный к витамину D рахит, различные формы почечной потери фосфатов (например, синдром Фанкони), чрезмерное употребление содержащих А1(ОН)3 антаци-дов и парентеральное питание с недостаточным содержанием фосфатов. Острая гипофосфатемия может приводить к снижению внутриклеточного содержания высокоэнергетичных органических фосфатов (например, АТФ), нарушению нормального переноса кислорода от гемоглобина в ткань за счет снижения уровня 2,3-дифосфоглицерата в эритроцитах и вызывать рабдомиолиз. Однако клинически значимые острые эффекты гипофосфатемии встречаются редко, и неотложная терапия обычно не требуется. Длительно существующая гипофос-фатемия проявляется слабостью проксимальных мышц и нарушением минерализации костей (остеомаляция). Поэтому необходимо избегать развития гипофосфатемии во время проведения других видов терапии и лечить ее при таких состояниях, как резистентный к витамину D рахит, основным симптомом которого она и является. Пероральные формы фосфатов приведены в разделе, посвященном гиперкальциемии.

Специфические нарушения, связанные с регуляторными гормонами минерального обмена костей

Первичный гиперпаратиреоз

Если это относительно часто встречающееся заболевание протекает с выраженной симптоматикой и значительной гиперкальциемией, его лучше лечить хирургическим путем. Были попытки использования пероральных препаратов фосфатов, но этот способ не может быть рекомендован.

Гипопаратиреоз

При отсутствии ПТГ (идиопатический или постхирургический гипопаратиреоз) или нормального ответа тканей-мишеней на ПТГ (псевдогипопара-тиреоз) уровень кальция в сыворотке снижается, а уровень фосфатов возрастает. У таких больных уровень 1,25(ОН)2Бобычно низок, что восновном является следствием отсутствия стимулируемой ПТГ продукции l,25(OH)2D. У больных с идиопатическим и хирургическим гипопаратиреозом нарушений в костной ткани не наблюдается, за исключением замедления обмена. Иногда при псевдоги-попаратиреозе возникает фиброзный остит, свидетельствующий о том, что у таких больных ПТГ в нормальной или повышенной концентрации способен воздействовать на кости, но не на почки. Дифференциальная диагностика псевдогипопаратире-оза и идиопатического гипопаратиреоза основывается на слабом почечном ответе у больных псевдо-гипопаратиреозом (пониженная экскреция цАМФ или фосфатов) при нормальном или высоком уровне ПТГ.

Главной задачей лечения является восстановление нормокальциемии и нормофосфатемии. В большинстве случаев доста+Очным будет назначение витамина D (25 000-100 000 ЕД 3 раза в неделю) и кальциевых добавок к диете. Более быстрое повышение уровня кальция в плазме может быть достигнуто назначением кальцитриола, хотя неясно, имеет ли этот метаболит значительные преимущества перед собственно витамином D при длительной терапии. У многих пациентов, получающих вита мин D, эпизодически возникает гиперкальциемия. После прекращения терапии это осложнение быстрее исчезает, если лечение проводили кальцитрио-лом, а не витамином D. Данное обстоятельство существенно для больных, у которых часто возникают гиперкальциемические кризы. Мало исследована возможность использования дигидротахисгеро-ла и 25^^© для лечения гипопаратиреоза, хотя ожидается, что оба препарата могут быть эффективны. Не установлено, имеют ли они достаточные преимущества перед витамином D, позволяющие компенсировать их более высокую стоимость.

Алиментарный рахит

Дефицит витамина D, ранее редко встречавшийся в США, в настоящее время возникает чаще, особенно у детей и пожилых людей, придерживающихся вегетарианской диеты, а также при недостаточной инсоляции. Его можно предотвратить ежедневным приемом 400 ЕД витамина D и вылечить несколько более высокими дозами (4000 ЕД в день). Другие метаболиты применять не рекомендуется. Диета должна содержать достаточное количество кальция и фосфатов.

Хроническая почечная недостаточность

Важными проблемами, которые возникают при хронической почечной недостаточности и способствуют нарушению минерального гомеостаза костей, являются утрата способности вырабатывать l,25(OH)2D и 24,25(OH)2D и задержка в организме фосфатов, что ведет к снижению уровня ионизированного кальция и возникновению гиперпара-тиреоза. Падение выработки l,25(OH)2D приводит к снижению всасывания кальция в кишечнике и уменьшению резорбции костей под действием ПТГ. В результате возникает гипокальциемия с последующим развитием гиперпаратиреоза. В костях наблюдается сочетание остеомаляции и фиброзного остита.

В отличие от гипокальциемии, которая часто связана с хронической почечной недостаточностью, у некоторых больных может развиваться гипер-кальциемия по двум причинам (помимо передозировки препаратов кальция). Наиболее частой является тяжелая форма гиперпаратиреоза (иногда на зываемая третичным гиперпаратиреозом). В таких случаях уровень ПТГ в крови очень высок. Активность щелочной фосфатазы в сыворотке также оказывается высокой. Часто требуется проведение па-ратиреоидэкгомии.

Более редким состоянием, приводящим к гипер-кальциемии, является развитие такой формы остеомаляции, которая характеризуется выраженным снижением активности клеток костной ткани и утратой буферной способности костной ткани в отношении кальция. При этом на фоне почечной недостаточности весь всосавшийся в кишечнике кальций накапливается в крови. Такие больные чрезвычайно чувствительны к гиперкальциемическому действию 1,25(ОН)^. У них уровень кальция в плазме обычно повышен при практически нормальной активности щелочной фосфатазы и концентрации ПТГ. Недавно выявлено, что у таких больных в костях, особенно в поверхностном слое минерализации, высокое содержание алюминия, который способен нарушать процесс нормальной минерализации костей. Хирургическое удаление паращитовидной железы не приводит к желаемым результатам. В настоящее время в качестве средства лечения данного заболевания проходит клиническое испытание дефероксамин - вещество, образующее хелатное соединение с железом, а также связывающее алюминий.

Использование препаратов витамина D

Выбор конкретного препарата витамина D при лечении хронической почечной недостаточности у больных, находящихся на диализе, зависит от типа и выраженности поражения костей и степени гипер-паратиреоза. Не существует единого мнения о необходимости применения конкретного метаболита витамина D у больных до проведения диализа. 1,25(ОН)^3 (кальцитриол) быстро устраняет ги-покальциемию и, по крайней мере, частично уменьшает проявления вторичного гиперпаратиреоза и фиброзного остита. У многих больных с мышечной слабостью и болями в костях отмечается улучшение самочувствия.

Дигидротахистерол, аналог 1,25(ОН)^, также может использоваться в клинической практике. Дигидротахистерол равноэффективен с кальцитри-олом, различия наблюдаются только во времени наступления эффекта: кальцитриол повышает уровень кальция в плазме в течение 1 -2 дней, тогда как дигидротахистеролу требуется 1-2 недели. Стоимость эквипотенциальных доз дигидротахистеро-ла (0.2 мг дигидротахистерола и 0.5 мкг кальци-триола) составляет одну четверть стоимости кальцитриола. Недостатком дигидротахистерола является то, что его содержание в плазме измерить невозможно. У большинства пациентов ни дигид-ротахистерол, ни кальцитриол не устраняют остеомаляцию при почечной остеодистрофии. Эти препараты не должны использоваться у больных с гиперкальциемией, особенно при первичной остеомаляции.

Использование кальцифедиола (25[ОН]Г)з) может также иметь положительные стороны. Кальци-федиол слабее, чем кальцитриол, стимулирует всасывание кальция в кишечнике, поэтому реже вызывает гиперкальциемию. Как и дигидротахисте-рол, кальцифедиолу требуется несколько недель для восстановления нормокальциемии у пациентов с гипокальциемией при хронической почечной недостаточности. Для достижения уровня кальцифе-диола в плазме, превышающего физиологический и требуемого для эффективного лечения, необходимо назначение высоких доз (50-100 мкг ежедневно), что обусловлено пониженной способностью почек метаболизировать кальцифедиол с образованием более активных метаболитов.

Раньше для лечения почечной остеодистрофии использовали витамин D. Однако больные почечной недостаточностью, как правило, резистентны к лечению витамином D вследствие неспособности конвертировать витамин D в активные метаболиты. Он применяется все реже, так как появились более эффективные препараты.

В настоящее время изучается способность нескольких не вызывающих гиперкальциемии аналогов кальцитриола снижать проявления вторичного гиперпаратиреоза при хронической почечной недостаточности. Их применение наиболее целесообразно при лечении больных, у которых использование кальцитриола может привести к недопустимо высокой концентрации кальция в плазме.

Независимо от используемого препарата требуется уделять большое внимание уровню кальция и фосфатов в плазме. Во время приема метаболитов витамина D необходимо обеспечить достаточное поступление кальция (с пищей и из диализата) и ограничить поступление фосфатов (с пищей, а также за счет перорального приема препаратов, связывающих фосфаты). Для определения эффективно сти терапии по устранению или предотвращению вторичного гиперпаратиреоза необходим постоянный контроль за уровнем ПТГ и активностью щелочной фофатазы. Чрескожная биопсия костей и количественная морфогистометрия могут быть полезны при выборе метода лечения и последующей оценке его эффективности. В отличие от быстрых изменений в крови для изменения морфологии костей требуются месяцы и годы. Мониторинг уровня метаболитов витамина D в крови позволяет определить адекватность выбора препарата, его всасывание и метаболизм.

Кишечная остеодистрофия

Ряд заболеваний желудочно-кишечного тракта и печени нарушают гомеостаз кальция и фосфатов, что обязательно приводит к заболеванию костей. У таких больных наблюдается комбинация остеопороза и остеомаляции. Фиброзный остит не возникает (в отличие от почечной остеодистрофии). Важным общим свойством заболеваний этой группы является мальабсорбция кальция и витамина D. Кроме того, заболевания печени могут снизить продукцию 25(OH)D из витамина D, хотя нет единого мнения о важности для больных этого эффекта, за исключением больных с терминальной недостаточностью печени. Мальабсорбция витамина D, возможно, не ограничивается только экзогенным витамином. Печень секретирует в желчь несколько метаболитов и конъюгатов витамина D, которые затем реабсорбируюгся (преимущественно в дистальном отделе тощей и подвздошной кишки). Нарушение этого процесса приводит к потере организмом эндогенных метаболитов витамина D наряду с уменьшением всасывания витамина, поступающего с пищей.

При легких формах мальабсорбции для достижения нормального уровня 25^^® в плазме достаточным будет вводить витамин D в дозе 25 00050 ООО ЕД 3 раза в неделю. Многие больные с тяжелой формой заболевания не поддаются лечению витамином D. Опыт клинического применения других метаболитов ограничен, но как кальцитриол, так и кальцифедиол с успехом использовались в дозах, идентичных тем, которые рекомендованы для лечения остеодистрофии. Теоретически при этих заболеваниях кальцифедиол должен быть препаратом выбора, так как у больных нарушено превращение в почках 25^^® в ^25^^^ и 24,25(OH)2D.

И кальцитриол, и кальцифедиол могут быть очень полезны в лечении заболеваний костей. Как и при других заболеваниях, лечение кишечной остеодистрофии витамином D и его метаболитами должно проводиться на фоне поступления достаточного количества кальция с пищей и мониторинга концентрации кальция и фосфатов в сыворотке.

Остеопороз

Остеопороз характеризуется патологическим уменьшением массы костей и предрасположенностью к переломам. Наиболее часто он наблюдается у женщин в менопаузе, но может возникать и у пожилых мужчин. Остеопороз может быть следствием длительного лечения глюкокортикоидами или другими препаратами, проявлением эндокринных заболеваний, таких как тиреотоксикоз или гипер-паратиреоз, составной частью синдрома мальаб-сорбции, результатом злоупотребления алкоголем или возникать без видимых причин (идиопатический). На рис. 41-4 показана способность некоторых веществ компенсировать снижение плотности костей при остеопорозе. Постменопаузная форма остеопороза сопровождается низким уровнем l,25(OH)2D и сниженным всасыванием кальция в кишечнике. Эта форма остеопороза возникает в результате дефицита эстрогенов, и лучшим способом лечения является назначение эстрогенов циклами. Необходимо отметить, что максимальное снижение массы костей происходит в течение первых 5 лет после начала менопаузы, а назначение эстрогенов по прошествии этого срока менее эффективно. Кроме того, если эстрогеновая терапия прерывается, процесс потери костной массы ускоряется. Таким образом, лечение эстрогенами должно начинаться сразу после наступления менопаузы и продолжаться в течение всей жизни. При продолжительном приеме эстрогенов, кроме других побочных эффектов, возрастает риск возникновения карциномы эндометрия, поэтому рекомендация лечить эстрогенами всех женщин в постменопаузе многим представляется необоснованной. С внедрением чувствительных методов измерения содержания минералов в костях позвоночника (КТ-сканирование, измерение энергии поглощения рентгеновских лучей) появилась возможность дифференцированного подхода. Эстрогеновая терапия может проводиться только женщинам с пониженным содержанием минералов в костях или тем, у кого происходит быстрая поте ря костной массы в течение первого года после начала менопаузы. Недавно установлено, что назначение эстрогена циклами совместно с прогестина-ми снижает или исключает этот добавочный риск возникновения рака. Таким образом, эстрогены необходимо вводить в течение 21 из 28 дней в минимально эффективной дозе (например, 0.625 мг конъюгированных эстрогенов или 25-50 мкг эти-нилэстрадиола) с добавлением прогестиновых препаратов на 14-21-й дни (например, 10 мг медрок-сипрогестерона ацетата). При проведении такой терапии менструальные кровотечения могут возобновиться, о чем необходимо заранее проинформировать пациенток. Начиная лечение, нужно помнить и о других осложнениях, возникающих вследствие эстрогеновой терапии,- гипертонии и тромбофлебитах.

Для противодействия снижению кишечной абсорбции кальция при остеопорозе, помимо увеличения содержания кальция в пище, часто применяют витамин D. Нет достаточных доказательств того, что прием витамина D в фармакологических дозах что-либо добавляет к эффектам эстрогенов и повышенному содержанию кальция в пище. Однако в последних исследованиях выявлено, что кальци-триол и его аналог laOHD3 повышают массу костей и снижают частоту возникновения переломов.

Несмотря на ранее существовавшее мнение, что фтор может быть полезным в предотвращении развития и лечении постменопаузного остеопороза, исследования, проведенные в 1990 г. (Riggs, 1990), продемонстрировали противоположный эффект. В то же время накапливаются данные, что применение фтора целесообразно для лечения данного заболевания костей (Рак, 1989). Фтор является единственным веществом, способным непосредственно стимулировать формирование костей и приводить к прогрессивному повышению их плотности, как минимум в позвоночнике (рис. 41-4).

Недавно одобрено применение кальцитонина для лечения постменопаузного остеопороза. Остается не вполне ясным, будет ли это вещество, которое быстро снижает резорбцию костей, оказывать длительное действие на массу костей. К тому же кальцитонин дает несколько побочных эффектов.

Показано, что короткие прерывистые курсы этидроната (цикл 2 недели через 12 недель) восстанавливают плотность костей и снижают частоту переломов позвоночника (Watts, 1990; Storm, 1990). Ряд новых бисфосфонатов проходят клинические испытания. Этот вид терапии пристально исследуется, в первую очередь потому, что дает относительно небольшое количество серьезных токсических эффектов.

Динамика типичных изменений минеральной плотности костей после наступления менопаузы при проведении лечения и без него

Рис. 41-4. Динамика типичных изменений минеральной плотности костей после наступления менопаузы при проведении лечения и без него. При отсутствии лечения с увеличением возраста костную массу теряют как женщины, так и мужчины. Фториды стимулируют новое формирование костей и способны повышать их минеральную плотность у восприимчивых к ним больных в течение всего периода лечения. В отличие от него кальцитонин, эстрогены и бис-фосфонаты снижают резорбцию костей. Это приводит к временному повышению минеральной плотности, т. к. формирование костей в первое время не снижается. Однако со временем замедляется как процесс резорбции, так и формирование костей, и минеральная плотность достигает нового плато

Причина идиопатического остеопороза у людей неизвестна. Лечение обычно включает назначение витамина D и повышение количества кальция в пище, но об эффективности этих мер информации пока недостаточно. Необходимо исключить наличие более чувствительных к лечению форм остеопороза, например вызванных использованием глюкокортикоидов, злоупотреблением алкоголя, тиреотоксикозом, мальабсорбцией и скрытой пищевой остеомаляцией.

Рахит, резистентный к витамину D

Это связанное с Х-хромосомой рецессивное заболевание проявляется симптомами рахита и ги-пофосфатемии у детей. Заболевание может наблюдаться и во взрослом возрасте, представляя собой или легкую форму, или не диагностированное в детстве заболевание. Основной причиной является нарушение почечной реабсорбции фосфатов. Фосфаты необходимы для нормальной минерализации костей, при дефиците фосфатных депо развивается клиническая и патоморфологическая картина, напоминающая рахит, вызываемый дефицитом витамина D. Однако такие дети не поддаются лечению обычными дозами витамина D, применяемыми для лечения алиментарного рахита. Предполагается, что в данном случае нарушена почечная продукция 1,25(ОН)^, поскольку в сыворотке уровень 1,25(ОН)^ относительно ниже, чем степень наблюдаемой гипофосфатемии. Низкий уровень фосфатов в сыворотке вместе с низким или нормальным уровнем l,25(OH)2D является основанием для назначения таким больным пероральных фосфатов (1-3 г в день) и больших доз витамина D (25 000-100 000 ЕД в день). Недавно сообщено о хорошем эффекте применения каль-цитриола. Предварительные результаты комбинированного лечения этого заболевания обнадеживают.

Витамин D-зависимый рахит

Это патологическое состояние включает два различных заболевания (тип I и II). Обе формы возникают в детстве и не чувствительны к обычным дозам витамина D. Тип I витамин D-зависимого рахита возникает в результате изолирован ного дефицита продукции 1,25(ОН)^. При этом типе заболевания можно назначать витамин D (4000 ЕД в день) или кальцитриол (0.25-0.5 мкг в день). Второй тип витамин D-зависимого рахита связан с нарушением ответа тканей-мишеней на действие 1,25(ОН)^. Недавно выявлены несколько точковых мутаций в гене, отвечающем за рецептор для 1,25(ОН)^. Эти мутации приводят к нарушению функции рецептора и возникновению синдрома (Hughes, 1988). При заболевании типа II, в отличие от типа I, уровень 1,25(ОН)^ в сыворотке очень высок. Считается, что кальцитриол в больших дозах эффективно нормализует содержание кальция в крови. Такие пациенты абсолютно нечувствительны к витамину D. Сообщалось об устранении резистентности к кальцитриолу при назначении 24,25(ОН)^. Эти заболевания встречаются редко.

Нефротический синдром

У больных с нефротическим синдромом может происходить потеря метаболитов витамина D с мочой, вероятно, за счет утраты витамин D-связыва-ющего белка. Уровень 25(ОН® в сыворотке у таких пациентов очень низок. У некоторых из них развивается поражение костей. Пока непонятно, какое значение для лечения таких больных может иметь назначение витамина D, так как данное осложнение нефротического синдрома обнаружено недавно и клинические исследования с использованием витамина D (или других его метаболитов) еще не проводились. При данном заболевании нет нарушения метаболизма витамина D, поэтому вряд ли будут получены какие-либо преимущества от использования вместо самого витамина D его более дорогостоящих метаболитов.

Идиопатическая
гиперкальциурия

Больные, страдающие этим синдромом, характеризующимся гиперкальциурией и нефролитиа-зом при сохранении в плазме нормального уровня кальция и ПТГ, делятся на три группы: 1) гиперабсорбирующие - больные с повышенной абсорбцией кальция в кишечнике, что проявляется в высоком либо нормальном уровне кальция в плазме, низком либо нормальном уровне ПТГ и вторичном повышении концентрации кальция в моче; 2) теряющие кальций в почках - больные с первичное-ниженной реабсорбцией кальция в почках, что приводит к низкому либо нормальному уровню кальция и высокому либо нормальному уровню ПТГ в плазме; 3) теряющие фосфаты в почках - больные с первичносниженной реабсорбцией фосфатов в почках, что приводит к увеличению продукции l,25(OH)2D, повышению кишечной абсорбции кальция, повышению уровня ионизированного кальция в сыворотке, низкому либо нормальному уровню ПТГ и вторичному увеличению содержания кальция в моче. По поводу приведенной классификации полного согласия нет, и многие клинические случаи в нее не укладываются. У многих больных наблюдается умеренная гипофос-фатемия, и для снижения камнеобразования с определенным успехом использовались пероральные препараты фосфатов. Однако роль фосфатов в лечении этого заболевания не установлена. Рекомендуется применение гидрохлортиазида, до 50 мг два раза в день, хотя и другие тиазидные диуретики в эквивалентных дозах тоже эффективны. Петлевые диуретики, такие как фуросемид и этакриновая кислота, не должны использоваться, так как они повышают экскрецию кальция с мочой. Помимо гипокалиемии, гипомагниемии и гипогликемии, основным нежелательным эффектом тиазидных диуретиков является гиперкальциемия. Последнее - не более чем просто биохимический показатель, если только у больного нет гиперпаратирео-за, при котором обмен веществ костной ткани ускорен. Следовательно, необходимо выявлять пациентов с этим типом заболевания до начала применения тиазидов и следить за уровнем кальция в моче и сыворотке после начала лечения.

Альтернативу тиазидам составляет аллопури-нол. Установлено, что гиперурикозурия сопровождается идиопатической гиперкальциемией и что небольшое количество кристаллов мочевой кислоты приводит к формированию оксалатных кальциевых камней, характерных для идиопатической гипер-кальциемии. Аллопуринол в дозе 300 мг в день может уменьшать образование камней за счет уменьшения экскреции мочевой кислоты.

Другие нарушения минерального гомеостаза костей

Болезнь Педжета

Болезнь Педжета является локализованным заболеванием костей, характеризующимся неконтролируемой резорбцией остеокластами костей с последующим вторичным ускорением процесса их формирования. Однако эти новые кости плохо организованы. Причина болезни Педжета неясна, хотя предполагают, что в развитии данного заболевания повинны медленные вирусы. Заболевание встречается достаточно часто, хотя яркие проявления симптоматики заболевания костей отмечаются относительно редко. Биохимические показатели, такие как повышенная активность щелочной фосфатазы в сыворотке и гидроксипролина в моче, могут использоваться для диагностики заболевания. Вместе с результатами радиологических исследований и сканирования костей эти биохимические показатели оказались хорошими маркерами, позволяющими оценить эффективность проводящейся терапии. Целью лечения являются снижение болезненности костей и стабилизация или предотвращение других нарушений: прогрессивной деформации, потери слуха, сердечной недостаточности с высоким выбросом и иммобилизационной гиперкальциемии. Лечение данного заболевания включает монотерапию кальцитонином или его комбинации с бисфос-фонатами. При резистентности к такой терапии эффективным может оказаться пликамицин. Каль-цитонин назначается подкожно или внутримышечно в дозе 50-100МСЫ-единиц в день или через день. При неэффективности такой терапии рекомендуются более высокие дозы или более частое введение препарата. Для уменьшения болевых ощущений и снижения уровня щелочной фосфатазы в плазме и гидроксипролина в моче может потребоваться от нескольких недель до месяцев. Часто у больных, имевших в начале лечения явное клиническое улучшение, возникает резистентность к кальцитонину. Эта резистентность не обусловлена возникновением антител.

Натрия этидронат является единственным бис-фосфонатом, разрешенным для клинического применения в США при этом заболевании. В других странах используют и другие бисфосфонаты, например памидронат. Рекомендуется пероральное назначение натрия этидроната в дозе 5 мг/кг в день. У больных, реагирующих на лечение этидронатом натрия, может быть длительная ремиссия (от нескольких месяцев до нескольких лет). Продолжительность курса лечения не должна превышать 6 месяцев, но при необходимости через 6 месяцев его повторяют. При значительном превышении дозы этидроната (более 5 мг/кг) развивается остеомаляция и повышается частота возникновения переломов. Другие бисфосфонаты, например памидронат, в этом отношении менее опасны. У некоторых пациентов, получавших этиндронат, отмечаются боли в костях, аналогичные тем, которые имеют место при остеомаляции. Они исчезают после прекращения приема препарата.

Использование потенциально опасных для жизни цитотоксических препаратов, таких как плика-мицин, при обычно доброкачественных заболеваниях типа болезни Педжета может быть рекомендовано только в том случае, когда менее токсичные препараты (кальцитонин, этидронат) оказались не-эффекгивны, а также если у больного наблюдается тяжелая форма заболевания. Для того чтобы рекомендовать широкое применение пликамицнна, недостаточно клинических данных о результатах его длительного использования. Однако короткие курсы внутривенного введения 15-25 мкг в день в течение 5-10 дней и далее 15 мкг один раз в неделю применялись с достаточной эффективностью.

Кишечная оксапурия

У больных с синдромом короткого кишечника, характеризующимся мальабсорбцией жиров, могут обнаруживаться почечные камни, состоящие из кальция и оксалатов. Характерной особенностью таких больных является нормальный или низкий уровень кальция, но повышенный уровень оксалатов в моче. Считается, что имеется две причины возникновения оксалатурии: 1) кальций, который в данный момент связан с жирами в просвете кишечника не способен связывать оксалаты и не препятствует их всасыванию; 2) кишечная флора, взаимодействуя с повышенным количеством поступающих в толстый кишечник питательных веществ, продуцирует большее количество оксалатов. Хотя увеличение потребления кальция у больных с каль-ций-оксалатными камнями обычно не применяет ся, это именно то, что необходимо при кишечной оксалурии. Повышенное количество кальция в кишечнике связывает возросшее количество оксалатов и предотвращает их всасывание. Можно назначать от 1 до 2 г карбоната кальция в день разделенными дозами, при этом необходимо тщательное наблюдение за уровнем кальция и оксалатов в моче, для того чтобы убедиться, что снижение концентрации оксалата не сопровождается опасным повышением концентрации кальция.

Препараты
Витамин D и его метаболиты

Кальцифедиол (Кальдерол)

Внутрь: 20, 50 мкг в капсулах

Кальцитриол

Внутрь (Рокалтрол): 0.25,0.5 мкг в капсулах Парентерально (Кальцижекс): 1, 2 мкг/мл для инъекций

Холекальциферол ДО3] (витамин D3, Дельта^) Внутрь: 400, 1000 МЕ в таблетках

Дигидротахистерол [ОНТ]( DHT, Хитакерол)

Внутрь: 0.125 мг в таблетках и капсулах;

0.2,0.4 мг в таблетках; 0.2 мг/мл интенсоловый раствор; 0.25 мг/мл раствор в масле Эргокальциферол [02] (витамин D2, Кальциферол, Дрисдол)

Внутрь: 50 000 МЕ в таблетках и капсулах;

8 000 МЕ в каплях Парентерально: 500 000 МЕ/мл для инъекций

Кальций

Кальция ацетат (Фос-Экс, ФосЛо) 250 мг

(62.5 мг кальция), 668 мг (167 мг кальция),

1000 мг (250 мг кальция) в таблетках;

500 мг (125 мг кальция) в капсулах

Кальция карбонат [40 % кальция] (генерик, Тамс, Кал-Суп, Ос-Кал 500 и др.)

Внутрь: большое количество форм

Кальция хлорид [27 % кальция] (генерик) Парентерально: 10 % раствор для в/в инъекций

Кальция цитрат [21 % кальция]

(генерик, Цитракал)

Внутрь: 950 мг (200 мг кальция),

2376 мг (500 мг кальция)

Кальция глюбионат [6.5 % кальция] (Нео-Каглюкон)

Внутрь: 1.8 г (115 мг кальция)/5 мл сиропа

Кальция глюцептат [8 % кальция]

(Кальция глюцептат)

Парентерально: 1.1 г/5 мл раствора для в/м и в/в инъекций

Кальция глюконат [9 % кальция] (генерик) Внутрь: 500 мг (45 мг кальция), 600 мг (58.5 мг кальция), 975 мг (87.75 мг кальция), 1 г (90 мг кальция) в таблетках Парентерально: 10 % раствор для в/в и в/м инъекций

Кальция лактат [13 % кальция] (генерик)

Внутрь: 325 мг (42.25 мг кальция), 650 мг (84.5 мг кальция) в таблетках

Двухосновной кальция фосфат дигидрат [23 % кальция] (генерик)

Внутрь: 486 мг (112 мг кальция) в таблетках

Трикальция фосфат [39 % кальция] (Постуре) Внутрь: 300 мг кальция, 600 мг кальция в таблетках (в виде фосфата)

фосфаты

Фосфат (Флит Фосфо-Сода, Нейтра-Фос)

Перорально: раствор, содержащий 815 мг фосфата, 760 мг натрия на 5 мл (Флит Фосфо-Сода);

капсулы, содержащие 250 мг фосфора, 278 мг калия, 164 мг натрия (Нейтра-Фос); капсулы, содержащие 250 мг фосфора, 556 мг калия, 0 мг натрия (Нейтра-Фос-К) Парентерально (натрия или калия фосфат):

3 мМ фосфата/мл только для в/в введения

Другие препараты

Кальцитонин человеческий (Цибакалцин) Парентерально: 0.5 мг на флакон для инъекций

Кальцитонин лососевый (Кальцимар, Миакаль-цин)

Парентерально: 100,200 МЕ/мл для инъекций

Этидронат (Дидронел)

Перорально: 200,400 мг в таблетках

Парентерально: 300 мг/6 мл для в/в инъекций

Галлия нитрат (Ганит)

Парентерально: 500 мг/20 мл во флаконах

Памидронат (Аредиа)

Парентерально: 30 мг/флакон

Пликамицин (Митрамицин)(Митрацин)

Парентерально: 2.5 мг на флакон, порошок для разведения для инъекций

Натрий фтористый (генерик)

Перорально: 0.55 мг (0.25 мг F), 1.1 мг (0.5 мг F), 2.2 мг (1.0 мг F), в таблетках

Избранная литература

Bilezikian J. P. Management of acute hypercalcemia. N. Engl. J. Med. 1992; 326:1196.

Brown A., Dusso A, Slatopolsky E. Vitamin D. In: The Kidney: Physiology and Pathophysiology, 2nd ed. Seldin D. W., Giebisch G. (eds). Raven Press,

1992.

Cauley J. A. et al. Effects of thiazide diuretic therapy on bone mass, fractures, and falls. Ann. Intern. Med. 1993; 118: 666.

Felson D. T. et al. The effect of postmenopausal estrogen therapy on bone density in elderly women. N. Engl. J. Med. 1993; 329:1141.

Kleerkoper М., Balena R. Fluorides and osteoporosis. Annu. Rev.Nutr. 1991; 11:309.

Pak C. Y. C. et al. Safe and effective treatment of osteoporosis with intermittent slow release sodium fluoride: Augmentation of vertebral bone mass and inhibition of fracture. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1989; 68: 150.

Popopoulos S. E. et al. The use of bisphosphonates in the treatment of osteoporosis. Bone 1992; 13 (Suppi.): S41.

Riggs B. L., Melton L. J. Ill The prevention and treatment of osteoporosis. N. Engl. J. Med. 1992; 327: 620.

Suda Т., Takahashi N., Abe E. Role of vitamin D in bone resorption. J. Cell. Biochem. 1992; 49: 53.

Раздел УИ1.

Химиотерапевтические средства

Мы благодарны автору и издательствам, которые не противодействует, а способствует образованию медицинских работников.
В случае нарушения авторских прав, пожалуйста, напиши нам и материалы будут незамедлительно удалены!