Фрэнсис С. Гринспэн, Бетти Дж. Донг

В связи с особенностями анатомического расположения щитовидная железа оказалась одной из первых эндокринных желез, дисфункции которой были правильно соотнесены с соответствующими клиническими проявлениями. Эта железа продуцирует два существенно различных типа гормонов. В данной главе обсуждается фармакология тиреоидных гормонов, необходимых для роста и развития организма, а также для регуляции энергетического обмена: тироксина и трийодтиронина. Каль-цитонин, относящийся ко второму типу тиреоидных гормонов, необходим для регуляции метаболизма кальция. О нем рассказывается в главе 41.

Физиология щитовидной железы

Нормальная щитовидная железа секретирует достаточное количество тиреоидных гормонов - три-йодтиропина (Т.|) и тетрайодтиронина (Т4, тироксина) - для поддержания нормального роста и развития, температуры тела и оптимального энергетического уровня. Эти гормоны содержат как существеп-I iyio часть молекул 59 % и 65 % йода соответствен!ю.

Метаболизм йода

Поглощение йодидов (Г)* происходит в основном в желудочно-кишечном тракте из пищи, воды или лекарств. Рекомендуемое ежедневное потребление для взрослых - 150 мкг. Из кишечника ионизированный йод быстро абсорбируется и поступает

* В данной главе под термином "йод" подразумеваются все формы этого элемента; а термин "йодид" обозначает только ионизированную форму Г.

во внеклеточную жидкость. Щитовидная железа забирает из этого пула около 75 мкг для поддержания секреции гормона, а остальное выводится с мочой. Если потребление йодида повышается, захватываемая щитовидной железой доля йода уменьшается.

Биосинтез тиреоидных гормонов

Захваченные щитовидной железой ионы йода претерпевают серию ферментативных реакций и превращаются в активный тнреоидный гормон (рис. 37-1). Первым шагом является транспорт йодида в щитовидную железу, называемый захватом йодидов. Он подавляется такими анионами, как SCN", ВГУ, N0.^ и СЮ/. Затем йодид окисляется тиреоидной пероксидазой до элементарного йода; в этой форме он быстро йодирует тирозиновые остатки молекулы тиреоглобулина с образованием монойодтирозина (МИТ) и дийодтирозина (ДИТ). Этот процесс называется органификацией йодида. Две молекулы ДИТ взаимодействуют друг с другом внутри молекулы тиреоглобулина с образованием L-тироксина (Т4), одна молекула МИТ и одна молекула ДИТ - с образованием Т3. В щитовидной железе кроме тиреоглобулина могут быть йодированы и другие белки, но эти йодопротеины не обладают гормональной активностью. Тиреоидные гормоны высвобождаются из связи с тиреоглобулнном в области апикальной границы коллоида посредством экзоцитоза и протеолиза. Коллоидные капли тиреоглобулина сливаются с лизосомами, содержащими протеолитические ферменты, которые гидролизуют тиреоглобулин и высвобождают Т3, ТЛ, МИТ и ДИТ. МИТ и ДИТ дейодируются внутри железы, и йод утилизируется заново. Помимо Т3 и Т,, секретнруется небольшое количество тиреогло-булина, тирозина и йодида. Соотношение Т43 внутри тиреоглобулина составляет приблизитель-

Рис. 37-1. Синтез тиреоидных гормонов в фолликулах щитовидной железы (включая клетки щитовидной железы и просвет фолликулов). (Г - ноны йода; Г - активный йод; МИТ - монойодтирозин; ДИТ - дийодтнро-зин; Т3 - трийодтиронин; Т* - тироксин; Туг - тирозин.) (Из: Greenspan F. S. In: Basic and Clinical Endocrinology, 4th ed. Greenspan F. S. [ed.]. Appleton & Lange, 1993.)

но 5:1, так что большую часть выделяемого гормона составляет тироксин. Основная часть циркулирующего в крови Т3 образуется в результате периферического метаболизма тироксина.

В плазме Т3 и Т4 обратимо связываются преимущественно с тироксннсвязывающим глобулином (ТСГ). Около 0.04 % всего X, и 0.4 % Т3 циркулирует в свободной форме.

Многие физиологические и патологические состояния и лекарственные средства влияют на Т3, Т,, и их транспорт. Однако фактический уровень свободного гормона, контролируемый по механизму обратной связи, как правило, остается нормальным.

Периферический метаболизм тиреоидных гормонов

Небольшое количество тироксина биологически инактивируется путем дезаминирования, декар-боксилирования или конъюгации и экскреции в виде глюкуронидов и сульфатов. Но основным путем периферического метаболизма тироксина является дейодирование. Дейодирование Т4 может происходить за счет монодейодирования внешнего кольца, в результате чего образуется ЗДЗ'-трийод-тиронин (Т3), который в 3-4 раза активнее, чем Т4. Альтернативный путь метаболизма - дейодирование внутреннего кольца с образованием метаболически неактивного 3,3',5'-трийодтироннна (реверсивный Т3, или гТ3, рис. 37-2).

Рис. 37-2. Периферический метаболизм тироксина. (Из: Greenspan F. S. In: Gynecologic Endocrinology, 3rd Gold J. J., Josimovich J. B. [eds] Harper & Row, 1980.)

На рис. 37-3 показано, в каких количествах продуцируются и метаболизируются тиреоидные гормоны в течение одного дня у взрослых. В табл. 37-1 представлены нормальные уровни тиреоидных гормонов (низкий уровень Т3 и гТ3 в крови объясняется высоким метаболическим клиренсом этих двух соединений).

Регуляция функции щитовидной железы

Тесты, оценивающие функцию щитовидной железы, представлены в табл. 37-2.

А. Взаимоотношения гипофиз-щитовидная леза. Как известно, клетки гипоталамуса выделяют тиреотропинрилизинг-гормон (ТРГ) (рис. 37-4), который попадает в капилляры портальной венозной системы гипофиза и активирует синтез гипофизарного тиреостимулирующего, или тиреотроп-ного, гормона (ТТГ). ТТГ в свою очередь стимулирует аденилатциклазный механизм клеток щитовидной железы и усиливает синтез и высвобождение Тл и Т;,. Эти тиреоидные гормоны по механизму отрицательной обратной связи воздействуют на гипофиз, блокируя действие ТРГ, и подавляют синтез и секрецию ТРГ в гипоталамусе. Регуляция функции щитовидной железы через обратную связь “щитовидная железа-гипофиз” обсуждается также в главе 36. На высвобождение ТРГ и ТТГ MOiyT также влиять другие гормоны или лекарства.

ТАБЛИЦА 37-1. Кинетика тиреоидных гормонов

Кинетический показатель Т4

Т3

Объем распределения Юл

40 л

Экстрагиреоидный пул 800 мкг

54 мкг

Суточная продукция 80 мкг

30 мкг

Фракционный 10 %

60 %

кругооборот за одни сутки

Метаболический клиренс, 1.1л

24 л

в сутки

Период полувыведения 7 дней

1 день

Концентрация 5-11 мкг/дл

95-190 нг/дп

жев сыворотке (64-

(1.5-

142 нмоль/л)2.9 нмоль/л)

Связанное количество 99.96 %

99.6 %

Биологическая активность 1

4

Абсорбция 75-90 % при приеме внутрь

95 %

Б. Ауторегуляция щитовидной железы. Щитовидная железа регулирует также захват йодидов и синтез тиреоидных гормонов посредством внутренних механизмов, не зависящих от ТТГ. Эти механизмы в первую очередь связаны с концентрацией йода в крови. Большие дозы йода подавляют органифи-кацию йодида. В определенных состояниях (например, при тиреоидите Хашимото) этот эффект может проявиться в подавлении синтеза тиреоидного гормона, что в конечном итоге приводит к гипотиреозу.

В. Аномальные стимуляторы щитовидной желе зы. При болезни Грейвса (о ней еще пойдет речь) лимфоциты секретируют антитела, стимулирующие ТТГ-рецепторы (ТТГ-Б. Ат[стим.]), известные как тиреоидстимулирующий иммуноглобулин (ТСИ). Этот иммуноглобулин связывается с ТТГ-рецепто-рами и воздействует на железу точно так же, как сам ТТГ, но значительно длительнее, чем гормон.

I. Базисная фармакология тиреоидных

и антитиреоидных средств

Тиреоидные гормоны
Химическое строение

Рис. 37-3. Количественные характеристики продукци(йтрукгурные формУлы тироксина (T„), тршод-и метаболизма тиреоидных гормонов у здоровых в0рб°!нина (Т3) и реверсивного трий°дтир°нина лых людей (гТ3) представлены на рис. 37-2. Все эти природные

ТАБЛИЦА 37-2. Нормальные показатели функциональных тестов щитовидной железы

Название теста

Нормальные значения1

Уровень при

Уровень при

гипотиреозе

гипертиреозе

Общее количество тироксина по ре-

¦ 5-11 мкг/дл (64-142 нмоль/л)

Низкий

Высокий

зультатам радиоиммунного анализа (Т4[РИА])

Общее количество трийодтиронина

95-190 нг/дл (1.5-2.9 нмоль/л)

Нормальный

Высокий

по результатам радиоиммунного анализа (Т3[РИА])

Захват Т3 ионообменной смолой (ЗТ3)25-35 %

или низкий Низкий

Высокий

Индекс свободного тироксина (ИСТ4)6.5-12.5 Индекс свободного Т3 (ИСТ3) 20-63

Низкий

Нормальный

Высокий

Высокий

или низкий

Свободный Т4(СТ«Д)г Тиреотропный гормон (ТТГ) Захват 1231 за 24 часа

0.9-2.0 пг/дл (12-26 пмоль/л) 0.3-5.0 мкЕД/мл (0.3-5.0 меД/л) 5-35 %

Низкий

Высокий

Низкий

Высокий

Низкий

Высокий

Антитиреоглобулиновые антитела

Титр < 1:10

Часто присут-

Обычно при-

(Атг-Ат)

Антимикросомальные антитела

Титр < 1:100

ствуют Часто присут-

сутствуют Обычно при-

(АМ-Ат)

Тиреотропинрилизинг-гормон (ТРГ)

Уровень ТТГ в сыворотке через

ствуют

Чрезмерно вы-

сутствуют Нет ответа

45 минут после инъекции возра стает более чем на 6 мкЕД/мл.

- сокий подъем

Улюдей старше 40 лет ответ ТТГ сглаженный - < 2 мкЕД/мл

Изотопное сканирование 1231 или атТсО„

Нормальный вид

Тест не показан

Диффузно увеличенная

железа

Тонкоигольная аспирационная био-

Нормальный вид

Тест не показан

Тест не показан

псия (ТИА)

Тиреоглобулин в крови

< 40 нг/мл

Низкий

Высокий

1 Результаты могут отличаться в разных лабораториях.

2 Свободный тироксин, определяемый диализом.

молекулы являются левовращающими (Ъ) изомерами. Синтетический правовращающий (О) изомер тироксина, декстротироксин, обладает только 4 % активности Ъ-тироксина, определяемой по способности подавлять секрецию ТТГ и устранять гипотиреоз.

Фармакокинетика

Данные об абсорбции тиреоидных гормонов при приеме внутрь получены на основании изучения судьбы экзогенно вводимых гормонов. Т„ лучше всего абсорбируется из двенадцатиперстной и тощей кишки. Всасывание зависит от характера пищи, приема соответствующих лекарств (например, алю минийсодержащих антацидов, железа) и кишечной флоры. Абсорбция первых препаратов Ъ-тирокси-на при пероральном приеме варьировала от 35 до 65 %; современные препараты абсорбируются лучше: в среднем на 80 % (табл. 37-1). Т3, напротив, всасывается практически полностью (95 %), на этот процесс минимальное влияние оказывает связывание с белками в просвете кишечника. Гипотиреоз средней тяжести не оказывает влияния на абсорбцию Тз и ТЦ, но при тяжелой форме микседемы она может быть нарушена. Эти факторы важны при переходе от пероральной к парентеральной терапии. При необходимости парентерального введения для обоих гормонов предпочтительнее использовать внутривенный способ.

Рис. 37-4. Система гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа. Острый психоз или длительный холод активируют эту систему. Гипоталамическии ТРГ стимулирует высвобождение гипофизарного ТТГ, тогда как соматостатин и дофамин подавляют его. ТТГ стимулирует синтез и высвобождение Т* и Т3 из щитовидной железы, а они в свою очередь подавляют синтез и высвобождение ТТГ и ТРГ. Небольшое количество йодида необходимо для продукции гормона, но большие количества подавляют продукцию и высвобождение Т,, и Т3. (Сплошные стрелки - стимулирующее действие; пунктирные - ингибирующее действие.)

У больных с гииертиреозом повышен уровень метаболического клиренса Т4 и Т3, а период полувыведения снижен; противоположное явление наблюдается при гипотиреозе. Препараты, которые вызывают индукцию микросомальных ферментов печени (например, рифампин, фенобарбитал, кар-бамазепин, фенитоин), повышают метаболизм как Т,, так и Т3. Несмотря на эти изменения клиренса, у эутиреоидных пациентов поддерживается нормальная концентрация гормона за счет компенсаторной гиперфункции щитовидной железы. Однако больным, получающим заместительную терапию Т|, могут потребоваться повышенные дозы тироксина для поддержания ее клинической эффективности. Аналогичная компенсация происходит при изменении числа мест связывания Т3 и Т,. Если число мест связывания на ТСГ увеличивается при беременности, под действием эстрогенов или оральных контрацептивов, наряду со сдвигом нормального соотношения свободный/связанный гормон в сторону возрастания связанной фракции происходит замедление его элиминации до восстановления нормальной концентрации. Таким образом, при повышении общей концентрации гормона (свободная и связанная фракции) концентрация свободного гормона и уровень стационарного состояния остаются нормальными. При снижении числа мест связывания тиреоидных гормонов наблюдается обратный эффект.

Механизм действия

На рис. 37-5 представлена модель механизма действия тиреоидного гормона. Согласно этой модели, тиреоидный гормон Т3 связывается с рецепторным белком на клеточной мембране, что повышает поступление глюкозы и аминокислот в клетку. Т3 путем диффузии может проникать также внутрь клетки. Оказавшись в клетке, Т3 связывается с цитозольным связывающим белком (ЦСБ) в определенной пропорции по отношению к свободной фракции. Внутри клетки Т3 может взаимодействовать с рецепторами, находящимися в митохондриях или на ядерном хроматине. Ядерный рецептор тиреоидных гормонов принадлежит к семейству рецепторов, которые гомологичны с-егЬ^ онкогену, к другим членам этого семейства относятся рецепторы стероидных гормонов и рецепторы для витаминов А и D. Т-фрецептор существует в двух формах - а и Ь, которые по-разному функционируют в различных тканях, что определяет характер проявления эффектов Т3 в разных тканях.

Реакции, следующие за взаимодействием гормона с рецептором, разнообразны. В ядре активация РНК-полимеразы и транскрипции ДНК приводит к усилению синтеза иРНК, увеличению синтеза белков, в том числе различных ферментов, То есть к повышению активности клетки. Взаимодействие с рецепторами митохондрий может оказывать прямое влияние на энергетический обмен и непрямое - на синтез белков. Тиреоидные гормоны прямо стимулируют мембранную Ыа+,К+-АТФазу, повышая транспорт Na+ и К+ (натриевая помпа) и утилизацию кислорода.

Рис. 37-5. Предполагаемый механизм действия тиреоидных гормонов. Тиреоидный гормон (в данном случае трийодтиронин, или Т3) связывается с рецепторными белками (R) на поверхности клетки и повышает захват глюкозы и аминокислот. Т3 также проникает внутрь клетки, где взаимодействует с цитоплазматическим связывающим белком (ЦСБ) и рецепторами на хроматине и митохондриях. В ядре образование комплекса Т3-рецептор приводит к синтезу новых белков

В основном влияние гормонов щитовидной железы на процессы метаболизма, как оказалось, связано с активацией ядерных рецепторов, что приводит к образованию РНК и последующему синтезу белков. Например, усиление синтеза белка На+,К+-АТФазы и соответствующее повышение кругооборота АТФ и потребления кислорода являются причиной некоторых калоригенных эффектов тиреоидных гормонов. Это согласуется с наблюдением, что эффекты тиреоидных гормонов in vivo проявляются с запаздыванием во времени на часы или даже дни после назначения препаратов.

В тканях, реагирующих на тиреоидные гормоны (гипофиз, печень, почки, сердце, скелетные мышцы, легкие и кишечник), найдено большое количество рецепторов к ним, тогда как в не реагирующих на гормоны тканях (селезенка, семенники) обнаружено лишь незначительное число рецепторных мест связывания. Мозг, на который Т3 не оказывает анаболического эффекта, содержит промежуточное количество рецепторов. В соответствии с биологической активностью гормонов аффинитет рецепторов к Т почти в десять раз ниже, чем к Т3. Количество ядерных рецепторов может изменяться в целях поддержания гомеостаза организма. Например, голодание снижает как концентрацию циркулирующего Т3, так и число его клеточных рецепторов.

Эффекты тиреоидных гормонов

Тиреоидные гормоны отвечают за оптимальный рост, развитие, функционирование и поддержание всех тканей организма (табл. 37-3). Так как Т3 и Т4 качественно подобны, в дальнейшем обсуждении они будут рассматриваться как один гормон.

Тиреоидный гормон имеет большое значение для нервной, скелетной и репродуктивной тканей. Его эффекты опосредованы синтезом белков, так же как и усилением секреции и действия гормона роста. Дефицит тиреоидных гормонов в раннем детстве приводит к необратимой задержке умственного развития и карликовости - типичным симптомам врожденного кретинизма.

Действие на рост и калоригенез сочетается с влиянием на метаболизм лекарств, а также углеводов, жиров, белков и витаминов. Многие из этих изменений зависят от активности других гормонов. И наоборот, состояние щитовидной железы влияет на уровни секреции и разрушения практически всех других гормонов, включая катехоламины, кортизол, эстрогены, тестостерон и инсулин.

Многие проявления гипертиреоза напоминают гиперактивность симпатической нервной системы, хотя уровень катехоламинов не повышается. Вероятно, это объясняется повышением числа (3-рецепторов или усилением реактивности р-рецепто-ров без увеличения их количества. При нарушениях функции щитовидной железы, судя по уровню цАМФ, изменяется активность стимулируемой катехоламинами аденилатциклазы. Наиболее ярко эта гиперактивность катехоламиновой системы проявляется в отношении сердечно-сосудистых реакций. Другие клинические симптомы, напоминающие повышенную адренергическую активность и частично купируемые антагонистами адренорецепторов, включают неполное закрытие глазной щели и ретракцию век, тремор, усиленную потливость, тревожность, повышенную нервную возбудимость и мышечную слабость. Противопо-

ТАБЛИЦА 37-3. Эффекты тиреоидных гормонов

Система

Т иреотоксикоз

Гипотиреоз

Кожа и ее произ-

Теплая блажная кожа, потливость, непере-Бледная, холодная, отекшая кожа, сухие и

водные

носимость повышения температуры,

ломкие волосы, ломкие ногти

тонкие мягкие волосы, ногти Пламмера, дермопатия б претибиальной области (болезнь Грейвса)

Глаза, лицо

Ретракция верхнего века с увеличением

Опускание век, периорбитальный отек, вы-

глазной щели, периорбитальный отек,

падение волос в височной части бровей,

экзофтальм, диплопия (болезнь Грейвса) одутловатость, безучастное выражение

лица, увеличенный язык

Сердечно-сосудис-

Повышение периферического сопротивле*Снижение периферического сосудистого

тая система

ния сосудов, ЧСС, ударного и минутного

> сопротивления, ЧСС, ударного и минут-

объема, систолического давления; сер-

ного объема, систолического давления;

дечная недостаточность переполнения с

: застойная сердечная недостаточность с

высоким минутным объемом, повышен-

низким минутным объемом; на ЭКГ: бра-

ные инотропный и хронотропный эффе!

с- дикардия, удлиненный интервал PR, сни-

ты; аритмии; стенокардия

жение зубца Т, низкий вольтаж; выпоте-вание жидкости в перикард

Дыхательная

Одышка, снижение жизненного объема

Выпотевание жидкости в плевру, гиповен-

система

легких

тиляция и задержка С02

Желудочно- кишеч-

Повышенный аппетит; повышенная перис-Пониженный аппетит; сниженная перис-

ный тракт

тальтика кишечника; гипопротеинемия

тальтика кишечника; асцит

Центральная

Повышенная нервная возбудимость; ги-

Заторможенность; общее замедление ум-

нервная система

перкинезия; эмоциональная лабильность ственной деятельности; невропатии

Опорно-двигатель-

Слабость и мышечная утомляемость, повы-Мышечная ригидность и утомляемость;

ная система

шение глубоких сухожильных рефлексов; снижение глубоких сухожильных рефлек-

гиперкальциемия; остеопороз

сов; повышение активности щелочной фосфатазы, ЛДГ, ACT

Почки

Умеренная полиурия; повышенный почеч-

Сниженная экскреция воды; пониженный

ный кровоток; повышение скорости клу

- почечный кровоток; снижение скорости

бочковой фильтрации

клубочковой фильтрации

Гемопоэз

Повышенный эритропйэз; анемия1

Сниженный зритропоэз; анемия1

Репродуктивная

Нарушения менструального цикла; пони-

Гиперменорея; бесплодие; пониженное ли-

система

женная фертильность; повышенный ме-

бидо; импотенция; олигоспермия; пони-

таболизм половых стероидов

женный метаболизм половых стероидов

Метаболизм

Повышение основного обмена; отрица-

Понижение основного обмена; незначи-

тельный азотистый баланс; гиперглике-

тельный положительный азотистый ба-

мия, повышенный уровень свободных

ланс; замедленное разрушение инсули-

жирных кислот; снижение уровня холес-

¦ на с увеличением чувствительности к

терина и триглицеридов; усиление де-

нему; повышенное содержание тригли-

градации гормонов; увеличенная потреб

>- церидов и холестерина; снижение скоро-

ность в жиро- и водорастворимых вита-

сти деградации гормонов; уменьшенная

минах; ускоренная детоксикация ле-

потребность в жиро- и водорастворимых

карств

витаминах; замедленная детоксикация лекарств

1 Анемия при гипертиреозе обычно является нормохромной и вызывается повышенным кругооборотом эритроцитов. Анемия при гипотиреозе может быть нормохромной, гиперхромной или гипохромной вследствие замедления продукции эритроцитов, понижения всасывания железа, уменьшения всасывания фолиевой кислоты или как результат аутоиммунной пернициозной анемии.

ложное сочетание симптомов наблюдается при гипотиреозе (табл. 37-3).

Тиреоидные препараты

Список имеющихся препаратов представлен в конце данной главы. Они могут быть как синтетического (левотироксин, лиотиронин, лиотрикс), так и животного происхождения (высушенная ткань щитовидной железы).

Синтетический левотироксин является препаратом выбора для заместительной или супрессивной терапии благодаря его стабильности, однородности, низкой стоимости, отсутствию чужеродных аллергенных белков, простоте лабораторного измерения его концентрации в сыворотке и длительному периоду полувыведения (7 дней), что позволяет назначать его один раз в сутки. Кроме того, Т4 внутри клеток превращается в Т3, следовательно, назначение Т позволяет получить оба гормона. Преимущества использования препаратов-генериков левотироксина заключаются в их сопоставимой эффективности и более низкой стоимости по сравнению с патентованными средствами.

Хотя лиотиронин в три или четыре раза активнее, чем левотироксин, он не рекомендуется для обычной заместительной терапии из-за более короткого периода полувыведения (24 часа), что требует многоразового назначения в сутки, более высокой цены и более сложного мониторинга адекватности заместительной терапии обычными лабораторными тестами. Кроме того, из-за более высокой активности и, следовательно, большей кардиотоксичности необходимо избегать назначения Тз больным с заболеваниями сердца. Его использование наиболее обосновано в качестве диагностического средства в тесте супрессии Т3 и для непродолжительного подавления ТТГ.

Так как нет необходимости принимать внутрь Т3, использовать более дорогой лиотрикс вместо левотироксина нецелесообразно. Отметим, что Эутроид на 20 % активнее, чем Тиролар, если сравнивать их эффективность в эквивалентных количествах.

Назначение препаратов высушенной щитовидной железы вместо синтетических препаратов необоснованно, так как проблемы, связанные с анти-генностью белков, нестабильностью, вариабельностью концентрации гормонов и сложностью лабораторного мониторинга, перевешивают преимущество низкой цены. Значительные количества Т3, обнару живаемые в некоторых экстрактах щитовидной железы и лиотриксе, могут вызвать существенное повышение уровня Тз и токсическое действие. 100 мг (1.5 грана) тиреоглобулина или высушенной щитовидной железы эквивалентны 100 мкг левотироксина и 37.5 мкг лиотиронина.

Срок годности синтетических препаратов гормона около двух лет, особенно при хранении в темной посуде для минимизации спонтанного дейодирования. Срок годности препаратов высушенной щитовидной железы точно не определен, но известно, что при хранении в сухом виде ее активность сохраняется лучше.

Антитиреоидные препараты

Снижение активности щитовидной железы и эффектов ее гормонов может быть достигнуто препаратами, нарушающими их синтез, средствами, изменяющими реакцию тканей на тиреоидные гормоны, а также деструкцией железы с помощью радиации или хирургического лечения. “Зобогенными” являются средства, подавляющие секрецию Тз и Т„ до субнормального уровня и тем самым повышающие секрецию ТТГ, который в свою очередь вызывает увеличение железы (зоб). К антитиреоидным средствам, используемым в клинике и рассматриваемым в этой главе, относятся тиоамиды, йодиды и радиоактивный йод.

1. ТИОАМИДЫ

Тиоамиды метимазол и пропилтиоурацил - основные средства для лечения тиреотоксикоза. В Великобритании широко используется карбима-зол, превращающийся in vivo в метимазол. Мети-мазол примерно в десять раз активнее, чем пропил-тиоурацил.

Химическая структура этих препаратов показана на рис. 37-6. Для проявления антитиреоидной активности существенна тиокарбамидная группа:


Строение тиоамидов

Рис. 37-6. Строение тиоамидов

Фармакокинетика

Пропилтиоурацил быстро абсорбируется, достигая пика концентрации в сыворотке через і час после введения. Его биодоступность составляет 5080 %, возможно, из-за неполной абсорбции или значительного эффекта первого прохождения через печень. Объем распределения соответствует объему воды в организме с накоплением в щитовидной железе. Большая часть дозы пропилтиоурацила через 24 часа после приема внутрь экскретируется почками в виде неактивного глюкуронида.

Метимазол, наоборот, абсорбируется полностью, но с вариабельной скоростью. Он активно аккумулируется щитовидной железой, объем его распределения сходен с соответствующим показателем для пропилтиоурацила. Экскреция метимазола более медленная, чем у пропилтиоурацила: через 48 часов с мочой выводится 65-70 % дозы.

Короткий период полувыведения этих препаратов (1.5 часа для пропилтиоурацила и 6 часов для метимазола) мало влияет на длительность антитн-реоидного действия и интервал между введениями, так как оба препарата аккумулируются щитовидной железой. Пропилтиоурацил вводят каждые 6 часов, так как однократная доза 100 мг подавляет органификацию йода на 60 % в течение 7 часов. Однократное введение 30 мг метимазола оказыва ет антнтнреоидное действие более 24 часов, поэтому ежедневное введение одной дозы эффективно при лечении гипертиреоза легкой и средней степени тяжести.

Так как оба тиоамида проникают через плацентарный барьер и накапливаются щитовидной железой плода, беременные должны применять их с осторожностью. При беременности из этих двух лекарств предпочтителен пропилтиоурацил: он сильнее связывается с белками и хуже проникает через плаценту. Более того, он не секретнруется в больших количествах в грудное молоко, что исключает потребление препарата младенцем с молоком матери.

Фармакодинамика

Тиоамнды обладают несколькими механизмами действия. Основным является предотвращение синтеза гормона за счет подавления катализируемых тиреоидной пероксидазой реакций, что тормозит органификацию йода. Кроме того, они блокируют конъюгацию молекул йодотирозинов. Эти препараты не нарушают процесс захвата йода железой. Про-пилтиоурацил и в гораздо меньшей степени мети-мазол ингибируют периферическое дейодирование Т3 и Т4. Так как препараты больше влияют на синтез, чем на высвобождение гормона, их эффект проявляется медленно: обычно проходит 3-4 недели до истощения депо Т4.

Токсичность

У 3-12 % больных наблюдаются побочные эффекты тиоамидов. Большинство реакций проявляется достаточно рано. К наиболее частым побочным эффектам относится макулопапулезная кожная сыпь, иногда сопровождающаяся такими системными явлениями, как лихорадка. Реже встречаются уртикарная сыпь, васкулиты, артралгни, волчаночноподобные реакции, холестатическая желтуха, гепатит, лимфаденопатия, гипопротромбинемия и полисерозиты. Наиболее опасным осложнением является агранулоцитоз - нечастая, но потенциально смертельная побочная реакция. Она отмечается у 0.3-0.6 % больных, получающих тиоамиды, но у пожилых больных и у больных, принимающих высокие дозы метимазола (более 40 мг/сут), риск возрастает. Это побочное действие обычно быстрообратимо при прекращении лечения, но при наслоении инфекции может потребоваться антибиотико терапия. В 50 % случаев к действию пропилтиоура-цила и метимазола возникает перекрестная сенсибилизация, поэтому заменять один препарат на другой при выраженных аллергических реакциях не рекомендуется.

2. АНИОННЫЕ ИНГИБИТОРЫ

Такие моновалентные анионы, как перхлорат (С1(У), пертехнетат (ТсСУ ) и тиоцианат ^С^-), могут нарушать захват йодида железой за счет конкурентного торможения механизма его транспорта. Так как эти эффекты могут устраняться большими дозами йодида, эффективность такого воздействия не всегда предсказуема.

Вследствие высокой токсичности большинство анионных ингибиторов используется в клинике только для диагностических целей. Перхлорат калия достаточно широко применяли для лечения тиреотоксикоза до тех пор, пока не было установлено, что он вызывает апластическую анемию.

3. ЙОДИДЫ

С 1920 г. известно, что йодиды оказывают множественное действие на шитовидную железу. До введения в 1940-х гг. в клиническую практику тио-амидов йодиды были основными антитиреоидными препаратами. Сегодня они редко используются для монотерапии.

Фармакодинамика

Йодиды обладают несколькими эффектами в отношении щитовидной железы. Они подавляют органификацию, высвобождение гормона, уменьшают размер и васкуляризацию гиперпластической железы. У чувствительных индивидуумов йодиды могут вызвать гипертиреоз (Базедова болезнь) или гипотиреоз.

Основным действием йодидов в фармакологических дозах (> 6 мг ежедневно) является ингибирование высвобождения гормона, возможно, за счет подавления протеолиза тиреоглобулина. В течение 2- 7 дней происходит быстрое устранение симптомов тиреотоксикоза, поэтому терапия йодидами весьма успешна при тиреотоксическом кризе. Кроме того, йодиды снижают васкуляризацию, размер и чувствительность гиперпластической железы к механическим воздействиям, что делает их важным компонентом предоперационной подготовки больных.

Клиническое использование йодидов

Недостатками йодидной терапии является повышение депонирования йода в железе, что может замедлить проявление клинического эффекта тио-амидной терапии и задержать применение терапии радиоактивным йодом на несколько недель. Таким образом, йодиды необходимо применять после начала тиоамидной терапии и их не следует назначать при планировании лечения радиоактивным йодом. Иодиды не должны использоваться в качестве ионотерапии, так как железа в течение 2-8 недель перестает реагировать на их блокирующее действие, а их отмена может привести к резкому усилению проявлений тиреотоксикоза на фоне обогащенной йодом железы. Нужно избегать длительного применения йодидов у беременных, так как они проникают через плацентарный барьер и могут вызывать появление зоба у плода.

Токсикология

Побочные реакции на йодиды (йодизм) встречаются редко и в большинстве случаев обратимы при прекращении приема. Симптомы включают угревидную сыпь (подобную сыпи при бромизме), увеличение слюнных желез, изъязвления слизистой оболочки полости рта, конъюнктивиты, рино-рею, лекарственную лихорадку, металлический привкус во рту, кровотечения и редко - анафилактические реакции.

4. ЙОДИРОВАННЫЕ КОНТРАСТНЫЕ СРЕДСТВА

Йодированные контрастные вещества - иподат и йопановая кислота - являются эффективными средствами для лечения гипертиреоза, хотя их применение по этим показаниям не утверждено FDA. Эти вещества быстро подавляют превращение Т, в Т) в печени, почках, гипофизе и мозгу, что сопровождается существенным субъективным и объективным улучшением. Например, снижение частоты сердечных сокращений наблюдается уже через 3 дня перорального приема 0.5-1 г/сут. За это время уровень Т3 часто возвращается к нормальному. Длительное снижение секреции Т4и Т3 может указывать на то, что дополнительным механизмом действия, возможно, является высвобождение йода. Достоинством такого лечения является относительно низкая ток сичность. Эти препараты являются полезными вспомогательными средствами терапии тиреотоксичес-кого криза и адекватными альтернативными препаратами, если применение тиоамидов и йодидов противопоказано. Удивительно, но эти вещества не влияют на задержку Ш1 в такой степени, как йодиды, несмотря на высокое содержание йода. Их токсичность близка к токсичности йодидов, а безопасность применения при беременности не изучена.

5. РАДИОАКТИВНЫЙ ЙОД

13Ч является единственным изотопом, используемым для лечения тиреотоксикоза. При перораль-пом приеме в виде раствора Na:llI Он быстро всасывается, накапливается в щитовидной железе и включается в депо фолликулов. Его терапевтический эффект связан с эмиссией p-излучения, период полувыведения составляет 5 дней, а проникающая способность равна 400-2000 мкм. Через несколько недель после введения разрушение тиреоидной паренхимы проявляется набуханием и некрозом эпителия, разрывом фолликулов, отеком и лейкоцитарной инфильтрацией. Преимуществами терапии радиоактивным йодом являются простота введения, эффективность, низкая стоимость и отсутствие болевых ощущений. Опасения появления радиационных генетических нарушений, лейкозов и злокачественных новообразований вынудили некоторые клиники ограничить применение радиоактивного йода для лечения гииертиреоза у взрослых старше 40 лет. Однако более чем 30-летний опыт клинического использования радиоактивного йода эти страхи не подтверждает. Радиоактивный йод не должен применяться у беременных и кормящих женщин, так как проникает через плаценту и в молоко.

6. БЛОКАТОРЫ АДРЕНЕРГИЧЕСКИХ РЕЦЕПТОРОВ

Многие симптомы тиреотоксикоза напоминают проявления симпатической активаций, поэтому такие симпатолитики, как гуанетидин или (Яблока-торы, применяют как вспомогательные терапевтические средства, р-Адреноблокаторы являются препаратами выбора, так как они эффективны у больных, нечувствительных к гуанеТидину и резерпину. К наиболее широко используемым для лечения тиреотоксикоза и изученным препаратам этой группы относится пропранолол.

II. Клиническая фармакология тиреоидных и антитиреоидных средств

Гипотиреоз

Гипотиреоз - это синдром, вызываемый дефицитом тиреоидных гормонов и проявляющийся в основном обратимым замедлением всех функций организма (табл. 37-3). У новорожденных и детей развивается выраженная задержка роста и развития, приводящая к карликовости и необратимой умственной отсталости.

Этиология и патогенез гипотиреоза приведены в табл. 37-4. Гипотиреоз может протекать с увеличением щитовидной железы (зоб) или без него. У взрослых он легко диагностируется с использованием лабораторных тестов по сочетанию показателей низкого уровня свободного тироксина (низкий индекс свободного тироксина) и повышенного уровня ТТГ в сыворотке (рис. 37-2).

Наиболее частой причиной гипотиреоза в США в настоящее время является тиреоидит Хашимо-то - иммунологическое нарушение у генетически предрасположенных индивидуумов. В этих условиях имеет место гуморальная иммунологическая реакция в присутствии антитиреоидных антител и при сенситизации лимфоцитов к тиреоидным антигенам.

Терапия гипотиреоза

За исключением гипотиреоза, вызванного лекарствами (табл. 37-4), который лечится простой отменой вещества, подавляющего функцию щитовидной железы, обычной стратегией лечения при гипофункции щитовидной железы является заместительная терапия. Более других удовлетворяет требованиям такой терапии ленотироксин. Младенцам и детям требуется больше Т, на 1 кг массы тела, чем взрослым. Средняя доза для младенцев в возрасте 1-6 месяцев составляет 10-15 мкг/кг/сутки, тогда как средняя доза для взрослых - 1.7 мкг/кг/сутки. Существует Некоторая вариабельность абсорбции тироксина, поэтому его дозы могут отличаться у разных больных. Так как период полувыведения левотироксина достаточно большой, он может назначаться 1 раз в сутки. Во время лечения необходимо постоянное наолюденне за нормальным ростом и развитием ребенка. Через равные промежутки времени следует измерять уровень ТТГ в крови и индекс свободного тироксина, чтобы поддерживать их на нормальном уровне. Только через 6-8 недель после начала терапии уровень тироксина в крови достигает стабильного состояния. Поэтому изменять дозы необходимо очень медленно.

Пожилым людям с длительно существующим гипотиреозом и пациентам с заболеваниями сердца настоятельно рекомендуется начинать лечение с пониженных доз. Таким взрослым больным назначают 0.0125-0.250 мг/день левотироксина в течение двух недель и дозу повышают на 0.025 мг каждые 2 недели до достижения эутиреоидного состояния или появления токсических эффектов. У пожилых больных сердце очень чувствительно к уровню циркулирующего тироксина, поэтому при развитии приступов стенокардии или сердечной аритмии необходимо срочно снизить дозу или прекратить прием тироксина. Более молодым пациентам или больным с заболеванием легкой или средней тяжести можно сразу назначить полную заместительную терапию.

Токсичность тироксина находится в прямой зависимости от уровня гормона. Признаками токсического действия тироксина у детей может быть беспокойство, бессонница и ускоренный рост и созревание костей. У взрослых симптомами тиреоток-сичности будут повышенная нервная возбудимость, сердечные нарушения, эпизоды трепетаний и тахикардии или необъяснимое снижение массы тела. Если эти симптомы наблюдаются, необходимо из мерение индекса свооодпспо тироксина для определения, являются ли они следствием повышенного уровня тироксина в крови.

Особые проблемы терапии гипотиреоза

А. Микседема и заболевания коронарных артерий. Так как микседема часто возникает у людей пожилого возраста, она нередко сопровождается коронарной болезнью. В этой ситуации низкий уровень циркулирующих тиреоидных гормонов практически защищает сердце от повышения потребности в кислороде, которое может приводить к приступам стенокардии или инфаркту миокарда. Коррекцию микседемы необходимо проводить осторожно для того, чтобы избежать провокации аритмий, приступов стенокардии или острого инфаркта миокарда. Без проведения коронарного шунтирования, нормализующего коронарное кровообращение, полное восстановление эутиреоидного состояния у больных с выраженными заболеваниями коронарных артерий невозможно.

Б. Кома при микседеме. Нелеченный гипотиреоз заканчивается комой. Ее проявления включают прогрессирующую слабость, ступор, гипотермию, гиповентиляцию, гипогликемию, пшонатри-емию, водную интоксикацию, шок и смерть. Симптомы обычно развиваются медленно, с постепенным усилением заторможенности, от ступора к коме.

Патофизиология комы включает три главных аспекта: 1) задержку СОа и гипоксию, обусловленную снижением чувствительности дыхательного центра; 2) водно-электролитные нарушения с гипо-

ТАБЛИЦА 37-4. Этиология и патогенез гипотиреоза

Причина

Патогенез

Зоб

Степень

гипотиреоза

Болезнь Хашимото

Аутоиммунное повреждение щитовид-

Имеется в ранней

От мягкой до тяжелой

ной железы

стадии, отсутству-

ет в поздней

Действие лекарств1

Нарушение выработки гормонов

Имеется

От легкой до средней

Дисморфогенез

Нарушенный синтез Т4 вследствие недо-

Имеется

От легкой до тяжелой

статочности ферментов

Радиация,'31!

Деструкция железы

Отсутствует

Тяжелая

Врожденная

Отсутствие или эктопическая щитовид-

Отсутствует или

Тяжелая

(кретинизм)

ная железа; антитела, блокирующие ТТГ-рецепторы

имеется

Вторичная (дефицит ТТГ)

Заболевание гипофиза или гипоталамуса

Отсутствует

Легкая

-“Йодиды,- литий, фториды, тиоамиды, аминосалициловая кислота, фенилбутазон, амиодарон и т. д.

натриемией; 3) выраженную гипотермию с понижением температуры тела до 24 °С. Сывороточные тесты показывают выраженный гипотиреоз.

Кома при микседеме требует экстренной помощи. Терапия должна проводиться в блоке интенсивной терапии, так как может потребоваться интубация трахеи и искусственная вентиляция легких. Такие сопутствующие заболевания, как сердечная недостаточность или инфекция, требуют соответствующего лечения. Важно все препараты вводить внутривенно, так как у больных с микседемой лекарства плохо абсорбируются при других способах введения. Внутривенные жидкости должны вводиться с осторожностью во избежание чрезмерного поступления в организм воды. У этих больных имеет место большое количество свободных мест связывания для Т3 и Т4 в сыворотке, которые должны быть насыщены до того, как образуется адекватное количество действующего на метаболизм свободного тироксина. Согласно этому для лечения комы при микседеме средством выбора является внутривенное введение левотироксина в начальной дозе 300-400 мкг с последующим переходом на прием 50 мкг ежедневно. Можно использовать и внутривенный Т3, однако этот препарат более кардиотоксичен и его труднее мониторировать. Пациентам с надпочечниковой и гипофизарной недостаточностью показано внутривенное введение гидрокортизона, но оно не является необходимым у больных с первичной микседе-мой. Наркотики и седативные препараты должны использоваться с чрезвычайной осторожностью.

Свидетельством клинического улучшения будет повышение температуры тела и выход из коматозного состояния. После восстановления самостоятельного дыхания искусственная вентиляция может быть отключена, за чем следует постепенное улучшение.

В. Гипотиреоз и беременность. Женщины, страдающие гипотиреозом, часто имеют ановуляторный цикл и поэтому относительно бесплодны до восстановления эутиреоидного состояния. Это явление привело к широкому использованию тиреоидного гормона для терапии бесплодия, хотя доказательств их эффективности у инфертильных больных с эути-реоидным состоянием нет. Исключительно важно, чтобы беременные, страдающие гипотиреозом, получали адекватную ежедневную дозу тироксина, так как ранние этапы развития мозга плода зависят от тироксина матери. Многим гипотиреоидным больным во время беременности требуется неболь шое повышение дозы тироксина (около 20 %) для нормализации уровня ТТГ в сыворотке. Вследствие повышенного уровня материнского ТСГ для мониторинга тироксина у матери нужно пользоваться индексом свободного тироксина (ИСТф) или определять свободный тироксин, используя метод диализа (СТ„Д).

Гипертиреоз

Гипертиреоз (тиреотоксикоз) - это клинический синдром, который проявляется, если ткани длительно подвергаются воздействию высоких концентраций тиреоидного гормона.

1.БОЛЕЗНЬ ГРЕЙВСА

Наиболее часто встречающейся формой гипер-тиреоза является болезнь Грейвса, или диффузный токсический зоб. Основные симптомы болезни Грейвса представлены в табл. 37-3.

Патофизиология

Считается, что болезнь Грейвса-это аутоиммунное заболевание, при котором наблюдается генетический дефект Т-супрессоров, а Т-хелперы стимулируют синтез В-лимфоцитами антител к тиреоидным антигенам. Одно из этих антител, ТТГ-рецепторсти-мулирующее антитело (ТТГЖ Ат[стим.]), называемое также тиреоидстимулирующим иммуноглобулином (ТСИ), комплементарно рецепторным местам связывания ТТГ на мембранах клеток щитовидной железы и способно стимулировать эти клетки.

Лабораторная диагностика

У большинства больных, страдающих гиперти-реозом, повышены уровни Т3, Ту ЗТ3, СТ* Д и ИСТ4, а уровень ТТГ понижен (табл. 37-2). Кроме того, обычно значительно увеличен захват радиоактивного йода. Часто присутствуют антитела к тиреоглобулину, антимикросомальные антитела и ТТГЖ Ат[стим.].

Лечение болезни Грейвса

Для лечения гипертиреоза существуют три основных метода: терапия антитиреоидными средствами, хирургическая тиреоидэктомия и деструкция железы радиоактивным йодом.

А. Терапия антитиреоидными средствами.

карственная терапия чаще всего используется у молодых больных с маленькой железой и заболеванием средней тяжести. Метимазол или пропилтио-урацил принимаются до достижения спонтанной ремиссии заболевания, которая может продолжаться от 1 года до 15 лет. Это единственный вид терапии, оставляющий щитовидную железу интактной, но для него требуется длительное время и наблюдение в течение 1-2 лет. При этом у 60-70 % больных возможны рецидивы. Рецидивов бывает намного меньше, если антитиреоидные средства применяются совместно с левотироксином.

Терапия антитиреоидными средствами обычно начинается с больших, разделенных на несколько приемов, доз с переходом на поддерживающую терапию одноразовой дозой в сутки, когда уровень тиреоидных гормонов у больных нормализуется. Тиреотоксикоз легкой или средней степени тяжести можно также контролировать однократной утренней дозой 30-40 мг метимазола, тем более что такой режим больным соблюдать легче. Для поддерживающей терапии вводят 5-15 мг метимазола один раз в день. Применяют и другой метод: терапия начинается с приема 100-150 мг пропилтио-урацила каждые 6 часов, затем в течение 4-8 недель доза снижается до достижения поддерживающего уровня - 50-150 мг один раз в день. Помимо подавления органификации йода, пропилтиоурацил также ингибирует превращение Т* в Тя. Таким образом, этот препарат снижает уровень активного тиреоидного гормона быстрее, чем метимазол. Лучшим показателем ремиссии будет уменьшение размеров зоба. Объективными лабораторными тестами для мониторинга являются показатели уровня Т3в крови (метод РИИ), СТ^Ц или ИСТ*, а также уровень ТТГ в сыворотке.

Когда при поддерживающей терапии дозу антитиреоидных средств снижают и ТТГ начинает управлять работой железы, происходит реактивация аутоиммунного процесса. Предотвратить высвобождение ТТГ можно ежедневным назначением 0.05-0.15 мг левотироксина совместно с 5-15 мг ме-тимазола или 50-150 мг пропилтиоурацила на втором году терапии. При прекращении приема антитиреоидных средств левотироксин необходимо продолжать принимать еще в течение года. При такой схеме частота рецидивов снижается до 20 %.

Побочные реакции на антитиреоидные средства уже были описаны. Небольшие кожные вы-

Лешания можно лечить антигистаминными средствами. Так как наиболее опасному явлению агранулоцитоза обычно предшествуют боли в горле и сильная лихорадка, пациентов, получающих антитиреоидные средства, необходимо проинструктировать, что при появлении таких симптомов нужно прекратить прием лекарств и срочно обратиться за медицинской помощью. В этих случаях следует определить количество лейкоцитов и лейкоцитарную формулу, а также выделить культуру возбудителя со слизистой оболочки горла для последующей адекватной антибиотикотерапии. Более редкие побочные реакции на антитиреоидные средства, требующие прекращения терапии, включают уртикарную сыпь, холестатическую желтуху, геиатоцеллюлярную токсичность, эксфолиа-тивный дерматит и острую артралгию.

Б. Тиреоидэктомия. Субтотальная тиреоидэк-томия является терапией выбора для больных с очень большой железой или многоузловым зобом. Пациенты получают антитиреоидные препараты до достижения эутиреоидного состояния (около 6 педель). В дополнение к этому за две недели до хирургического вмешательства им назначают насыщенный раствор калия йодида по 5 капель два раза в день для уменьшения васкуляризации железы и упрощения хирургической операции. Почти 5060 % больных потребуется введение тиреоидных гормонов после неполной тиреоидэктомии.

В. Радиоактивный йод. У большинства больных в возрасте старше 21 года предпочтительным является лечение изотопом радиоактивного йода ш1.

При отсутствии заболеваний сердца назначают сразу 80-120 мкКи в пересчете на грамм расчетной массы железы. У больных с заболеваниями сердца или с тяжелой формой тиреотоксикоза, а также у пожилых людей желательна предварительная терапия антитиреоидными средствами до достижения эути-реоидного состояния. Назначение препаратов прекращается за 5-7 дней до введения 131. Необходимо избегать назначения йодидов для того, чтобы обеспечить максимальный захват 311. Через 612 недель после введения радиоактивного йода щитовидная железа уменьшается в размерах, и у пациентов обычно развивается эутиреоидное состояние. Некоторым больным может потребоваться введение повторной дозы. Основным осложнением терапии радиоактивным йодом, возникающим в 80 % случаев, является гипотиреоз. Необходимо определение в динамике уровня СТ4 и ТТГ в крови. При развитии гипотиреоза показана пероральная заместительная терапия левотироксином ежедневно в дозе 0.1-0.15 мг.

Г. Дополнения к антитиреоидной терапии. В течение острой фазы тиреотоксикоза значительную помощь могут оказать Р-адреноблокаторы. Пропра-нолол при введении 20-40 мг внутрь каждые 6 часов предотвращает тахикардию, гипертензию и фибрилляцию предсердий. Дозу пропранолола постепенно снижают до тех пор, пока концентрация тироксина в сыворотке не возвратится к норме. Для устранения тахикардии у больных, которым противопоказаны Р-блокаторы, например при астме, может быть использован дилтиазем (90-120 мг 3-4 раза в день). Интересно, что другие блокаторы кальциевых каналов, как правило, неэффективны. Существенным является адекватное питание и получение витаминных добавок. Могут оказаться полезными барбитураты, которые наряду с седативным действием ускоряют разрушение Т* (за счет индукции печеночных ферментов).

2. ОДНОУЗЛОВОЙ И МНОГОУЗЛОВОЙ ТОКСИЧЕСКИЙ ЗОБ

Эти формы гипертиреоза часто возникают у пожилых женщин с узловым зобом. Уровень СТ4 умеренно повышен или иногда нормален, тогда как уровень Тз, по данным РИИ, значительно увеличен. Единичную токсическую аденому можно лечить либо хирургическим удалением, либо радиоактивным йодом. Многоузловой токсический зоб обычно сочетается с большими размерами Зоба, и лучшим способом терапии в этом случае будет назначение метимазола и пропилтиоурацила после субтотальной тиреоидэктомии.

3. ПОДОСТРЫЙ ТИРЕОИДИТ

Во время острой фазы вирусной инфекции щитовидной железы повышается продукция тиреоидного гормона, что приводит к преходящему тиреотоксикозу. Этот синдром назван “спонтанно проходящий гипертиреоз”. Вспомогательная терапия в этом случае включает такие препараты, как пропранолол, устраняющий тахикардию, и аспирин или другие НПВС для уменьшения местных болей и лихорадки. В тяжелых случаях для ликвидации воспаления могут потребоваться кортикостероиды.

4. ИСКУССТВЕННЫЙ ТИРЕОТОКСИКОЗ

Он возникает вследствие приема избыточного количества тиреоидных гормонов (как случайного, так и намеренного). Лечение состоит в использовании средств симптоматической терапии и прекращении введения препаратов в избыточно высоких дозах.

5. СПЕЦИАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ Тиреотоксический криз

Тиреотоксический криз - это внезапное обострение всех симптомов тиреотоксикоза, представляющее собой опасный для жизни синдром. Клинические проявления вариабельны по интенсивности, но все они отражают резко повышенный метаболизм и избыточную активность адренергической системы. Возникает лихорадка, часто сопровождающаяся приливами к лицу и потливостью. Обычно наблюдается тахикардия, нередко с фибрилляцией предсердий, высоким пульсовым давлением и иногда - с сердечной недостаточностью. Симптомы нарушений центральной нервной системы включают выраженную ажитацию, беспокойство, делирий и кому. Симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта - это тошнота, рвота, диарея и желтуха. Из-за развития сердечной недостаточности и шока возможна смерть.

Обязательна энергичная терапия. Для купирования выраженных сердечно-сосудистых проявлений необходимо вводить пропранолол в дозе 1-2 мг внутривенно медленно или 40-80 мг внутрь каждые б часов. Если пропранолол противопоказан из-за выраженной сердечной недостаточности или астмы, гипертензию и тахикардию можно купировать дилтиаземом, который вводят внутрь в дозе 90120 мг 3-4 раза в день или внутривенно 5-10 мг/ч (только для астматиков), а также с помощью резерпина (внутрь 1 мг каждые 6-12 часов) или гуане-тидина (внутрь 1-2 мг/кг в несколько приемов). Высвобождение щитовидной железой тиреоидных гормонов замедляется назначением 10 капель внутрь ежедневно насыщенного раствора калия йодида или 1 г внутрь ежедневно натрия иподата. Последний препарат будет также блокировать превращение Т в Т3 на периферии. Синтез гормонов ингибируют назначением внутрь 250 мг каждые 6 часов пропилтиоурацила. Если пациент не способен принимать пропилтиоурацил через рот, может быть приготовлена ректальная форма, которая назначается по 400 мг каждые 6 часов в виде клизм. Для ректального введения может также использоваться метимазол в дозе 25 мг каждые 6 часов1. Назначение гидрокортизона 50 мг внутривенно каждые 6 часов защитит пациента от развития шока и блокирует превращение Т* в Т3, быстро снижая концентрацию тиреоактивных веществ в крови.

Для устранения лихорадки, предупреждения развития сердечной недостаточности или обострения сопутствующих заболеваний, которые могут провоцировать острый криз, необходима вспомогательная терапия. В редких ситуациях, когда описанные методы не устраняют возникающих проблем, для понижения уровня циркулирующего тироксина используют плазмаферез или перитонеальный диализ.

Офтальмопатия

Тяжелые формы офтальмопатии достаточно редки, и они трудно поддаются лечению. Для этого необходима эффективная терапия заболевания щитовидной железы, обычно полное ее удаление хирургическим путем или введением 13-1. Кроме того, может понадобиться местная терапия, например приподнятое положение головы во время сна для минимизации периорбитального отека и искусственные слезы для снижения сухости роговой оболочки. Для предотвращения прогрессирования офтальмопатии рекомендуется прекращение курения. При выраженных острых воспалительных реакциях может быть эффективным короткий курс пред-иизолона: 60-100 мг ежедневно внутрь в течение недели, затем 60-100 мг через день, снижая дозу в течение 6-12 недель. Если стероидная терапия не приносит улучшения или противопоказана, облучение задней стенки глазницы хорошо сфокусированными рентгеновскими лучами высокой энергии часто вызывает существенное улучшение при остром процессе. Угроза потери зрения является по казанием для хирургической декомпрессии глазной впадины. Для коррекции последствий устранения острого процесса могут потребоваться хирургические операции на веке или глазных мышцах.

Дермопатия

Дермоиатия или микседема претибиальной об' ласти обычно поддается лечению местными кортикостероидами, они наносятся непосредственно на затронутую поверхность и закрываются давящей повязкой.

Тиреотоксикоз при беременности

В идеале женщинам в детородном возрасте с тяжелой формой заболевания должна быть проведена терапия Ш1 или неполная тиреоидэктомия до возникновения беременности для предотвращения обострения заболевания в период вынашивания плода и после родов. Если тиреотоксикоз развивается во время беременности, радиоактивный йод противопоказан, так как он проникает через плацентарный барьер и может разрушить щитовидную железу плода. В течение первого триместра беременности пациентке может быть проведена подготовка пропилтиоурацилом и затем, во время второго триместра, возможна безопасная неполная тнреоид-эктомия. Важно продолжать лечение тиреоидными гормонами в оставшийся период беременности. Однако в большинстве случаев больным назначают пропилтиоурацил в течение беременности, а решение относительно дальнейшего лечения откладывают на время после родов. Нужно придерживатьл ся минимальных доз пропилтиоурацила, позволяющих контролировать заболевание (< 300 мг ежедневно), так как этот препарат может оказать влияние на щитовидную железу плода. Метимазол не рекомендуется из-за риска возникновения дефектов у плода.

Болезнь Грейвса у новорожденных

1 Приготовление ректальной формы пропилтиоурацила: для первой дозы 400 мг растворяют в 60 мл минерального мас- Болезнь Грейвса может возникнуть у новорожден-ла Флита, для последующих клизм 400 мг растворяют в 60ных либо в связи с проникновением ТТГ-R Ат| стам. J

фосфосоды Флита. ПриготовлеНие метимазола для ректалЧерез плаценту, что стимулирует щитовидную же-ного введения: метимазол (1200 мг) растворяют в 12 мл -

г о or, иг. лезу новорожденного, либо вследствие передачи геводы, куда добавляют смесь двух капель Span 80 в 52 мл J 1

масла какао, разогретого до 37 "С. Смесь перемешивают донетического дефекта плоду. .Ла&^атортьге иссда-состояния водно-масляной эмульсии, рвзливают в формы дования показывают повышение уровня свободно-для свечей по 2.6 мл и охлаждают (Nabil, 1982). го тироксина, значительно увеличенный уровень Т.,

и низкую концентрацию ТТГ в сравнении с показателем здоровых младенцев, у которых уровень ТТГ повышается при рождении. ТТГ-Б. Ат[стим.] обычно обнаруживают в сыворотке и матери, и больного ребенка.

Если заболевание вызвано материнскими ТТГ-Б. Ат[стим.], оно обычно имеет самоограничи-вающий характер и постепенно затихает в течение 4-12 недель, что совпадает по времени со снижением уровня ТТГ-Б. Ат[стим.] у ребенка. Однако лечение необходимо, так как младенец подвергается сильному метаболическому стрессу. Терапия включает прием пропилтиоурацила 5-10 мг/кг/день, разделенный несколько раз с 8-часовыми интервалами, 1 каплю раствора Люголя (8 мг йодида) каждые 8 часов и 2 мг/кг/день пропранолола в несколько приемов. Необходима осторожная вспомогательная терапия. Если состояние ребенка очень тяжелое, назначают преднизолон внутрь в суточной дозе 2 мг/кг/день в несколько приемов, который блокирует превращение ^ в Т3. При улучшении клинической картины дозу этого препарата постепенно снижают и через 6-12 недель его можно отменить.

Нетоксический зоб

Нетоксический зоб - это синдром увеличенной щитовидной железы без повышенной продукции тиреоидных гормонов. Увеличение щитовидной железы обычно происходит из-за усиления ТТГ-сти-муляции вследствие неадекватного синтеза тиреоидных гормонов. Наиболее частой причиной нетоксического зоба в мире является дефицит йода, но в США это прежде всего тиреоидит Хашимото. Реже к причинам заболевания можно отнести погрешности в диете, гормональные нарушения и новообразования.

Образование зоба в результате дефицита йода лучше всего предотвращается профилактическим назначением йодидов. Оптимальное количество ежедневно потребляемых йодидов составляет 150- 300 мкг. Йодированная соль и йодат, используемый в качестве консервантов в муке и хлебе, - прекрасные источники йода в пище. В районах, где сложно достать йодированную соль или йодаты, в качестве источника поступления неорганического йода может использоваться внутримышечное введение раствора йодированного масла маковых зерен.

Зоб, вызываемый потреблением зобогенных веществ с пищей, лечится прекращением их потреб ления и добавлением достаточного количества тироксина для прекращения ТТГ-стимуляции. Аналогично, при тиреоидите Хашимото и дисгормоно-генезе адекватная терапия тироксином, 0.150.2 мг/день внутрь, будет подавлять выделение гипофизом ТТГ, что приводит к медленной регрессии зоба и коррекции гипотиреоза.

Новообразования щитовидной железы

Новообразования в щитовидной железе могут быть доброкачественными (аденомы) и злокачественными. Тонкоигольная аспирационная биопсия позволяет достоверно дифференцировать доброкачественное заболевание от злокачественного. Некоторые аденомы могут подвергаться обратному развитию при терапии тироксином; они не требуют повторной биопсии или хирургического удаления. При тиреоидной карциноме необходима почти полная тиреоидэктомия (в отдельных случаях - послеоперационная терапия радиоактивным йодом) и пожизненная заместительная терапия левотироксином.

Препараты
Тиреоидные средства

Левотироксин (генерик, Синтроид, Левотроид, Левоксин)

Перорально: таблетки по 0.025, 0.05, 0.075,

0.088, 0.1, 0.112, 0.125, 0.137, 0.15, 0.175,0.2,

0.3 мг

Парентерально: 200, 500 мкг во флаконах (100 мкг/мл при растворении) для инъекций

Лиотиронин (генерик, Цитомел, Триостат) Перорально: таблетки по 5, 25, 50 мкг Парентерально: 10 мкг/мл

Лиотрикс [отношение Т43 равно 4:1] (Эутроид, Тиролар)

Перорально: таблетки по 12.5, 25, 30,50, 60, 100,120, 150, 180 мкг Т4 и от этих количеств Т3

Щитовидная железа высушенная [USP]

(генерик, Armour Thyroid, Thyroid Strong, Thyrar, S-P-T)

Перорально: таблетки по 15, 30, 60, 90,120,

180, 240,300 мг; капсулы (S-P-T) по 120, 180,

300 мг

Антитиреоидные средства

Натрия йодид (1311) (Йодотоп, Натрия йодид 131 терапевтический)

Перорально: капсулы или раствор

Йопановая кислота* (Телепаква)

Перорально:таблетки по 500 мг

Натрия иподат* (Натрия Ораграфин, Биливист) Перорально: капсулы по 500 мг

Метимазол (Тапазол)

Перорально: таблетки по 5, 10 мг

Раствор калия йодида

Раствор (генерик, SSKI) 1 г/мл для приема внутрь

Раствор (раствор Люголя): 100 мг/мл калия йодида + 50 мг/мл йода для приема внутрь

Сироп (Пима): 325 мг/5 мл

Таблетки (Йодо-Ниацин): 135 мг калия йодида + 25 мг ниацинамида гидройодида

Пропилтиоурацил [PTU] (генерик)

Перорально: таблетки по 50 мг

Избранная литература

Bahn R. S. et al. Diagnosis and management of Graves’ ophtalmopathy. (Clinical Reviewes 13.) J. Clin. Endocrinol. Metab. 1990; 71:559.

Bastenie P. A., Bonnyns M., Vanhaelst L. Natural history of primary myxedema. Am. J. Med. 1985; 79: 91.

Berghout A. et al. Comparison of placebo with L-thyro-xine alone or with carbimazole for treatment of sporadic nontoxic goiter. Lancet, 1990; 336:193.

Braverman L. E., Utiger R. D, (eds). Wemer and Ingbar’s The Thyroid: A Fundamental and Clinical Text, 6th ed. Lippincott, 1991.

Franklyn J. A. The management of hyperthyroidism. N. Engl. J. Med. 1994; 300: 1731.

Greenspan F. S. The problem of the nodular goiter. Med. Clin. North Am. 1991; 19:195.

Greenspan F. S. Thyroid Gland. In: Basic & Clinical Endocrinology, 4th ed. Greenspan F. S., Baxter J.

D. (eds). Appleton & Lange, 1993.

Greer M. A. (ed.). The Thyroid Gland. Comprehensive Endocrinology Series. Martini L. (ed.). Raven Press, 1990.

Robuschi G. et al. Hypothyroidism in the elderly. Endocr. Rev. 1987; 8:492.

Toft A. D. Thyroxine replacement therapy. Clin. Endocrinol. 1991; 34: 103.

Volpe R. Autoimmune thyroid disease. Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. 1991; 20: 565.

Мы благодарны автору и издательствам, которые не противодействует, а способствует образованию медицинских работников.
В случае нарушения авторских прав, пожалуйста, напиши нам и материалы будут незамедлительно удалены!