Сидни И. Салмон, Алан К. Сарторелли
Рак как заболевание клеток

Какова бы ни была причина, рак в основном является заболеванием клеток, характеризующимся сдвигом в механизмах контроля, которые управляют пролиферацией и дифференциацией клеток. Клетки, претерпевшие неопластическое преобразование, экспрессируют поверхностные клеточные антигены, которые, как известно, являются нормальным эмбриональным типом и обладают другими признаками явной “незрелости”. В этих клетках возникают количественные и качественные хромосомные изменения, включая различные транслокации и появление увеличенных генных последовательностей. Такие клетки чрезмерно

Некоторые ДНК-вирусы герпеса и папилломной группы и РНК-вирусы типа С были определены как агенты, вызывающие рак у животных. Они могут быть ответственны также за возникновение некоторых видов рака у человека. Оказалось, что все онкогенные РНК-вирусы содержат фермент обратную транскриптазу, который способствует трансляции информации РНК опухолевого вируса в код ДНК инфицированной клетки. Таким образом, информация, определяющая процесс трансформации, пролиферируют и формируют локальные опухоли, которые способны сдавить соседние здоровые структуры или распространиться в них. Небольшая субпопуляция клеток в пределах опухоли может быть описана как стволовые клетки опухоли. Они сохраняют способность подвергаться повторным циклам пролиферации, так же как и мигрировать в другие части тела и образовывать колонии в различных органах с помощью процесса, называемого метастазированием. Таким образом, стволовые клетки опухоли могут проявлять клоногенные свойства, т. е. способность к формированию колоний. Стволовые клетки опухоли часто имеют хромосомные нарушения, отражающие их генетическую нестабильность, которая приводит к прогрессивной селекции субклонов; последние легче выживают в мультиклеточном окружении организма хозяина. Развитие неопластического процесса сопровождается количественными нарушениями различных метаболических путей и клеточных компонентов. Процессы инвазии и мета-стазирования, а также ряд метаболических нарушений, развивающиеся вследствие злокачественной опухоли, вызывают заболевание и, в конце концов, смерть пациента, если новообразование не будет удалено.

Способы терапевтического воздействия на раковые опухоли

После сердечно-сосудистых заболеваний рак является главной причиной смертей в США, ежегодно вызывая более чем 500 ООО фатальных исходов. В настоящее время '/з пациентов излечивается с помощью локальных воздействий (хирургическое вмешательство или радиационная терапия), которые довольно эффективны, если опухоль к началу лечения еще не метастазировала. Ранняя диагностика может привести к увеличению числа излеченных пациентов. Однако во многих случаях для эффективного излечения рака требуется системный подход, поскольку характерной чертой неоплазм являются ранние микрометастазы. Такой подход предусматривает проведение химиотерапии (часто наряду с хирургическим вмешательством и облучением). В настоящее время при использовании химиотерапии у 17 % больных раком примерно половина из них может быть вылечена.

Современная противоопухолевая химиотерапия позволяет излечивать определенные диссеминированные новообразования, которые распространились значительно или минимально к моменту постановки диагноза. Это такие виды рака, как тестикулярный рак, диффузная крупноклеточная липома, болезнь Ходжкина и хориокарцинома, такие опухоли у детей, как острый лимфобластный лейкоз, лимфома Беркитта, опухоль Вильмса и эмбриональная рабдомиосаркома. Большую важность имеют сведения о том, что длительное применение химиотерапии после первичного хирургического вмешательства позволяет увеличить степень изле-чиваемости на относительно ранней стадии рака молочной железы и остеогенной саркомы. Обычные карциномы легких и толстого кишечника, в основном, не излечиваются современными методами, поскольку ко времени диагностирования они диссеминируют.

В настоящее время химиотерапия обеспечивает скорее паллиативное, чем радикальное лечение в отношении многих других форм диссеминированного рака. Эффективная паллиативная помощь приводит к временному исчезновению симптомов и признаков рака и продлевает полноценную жизнь. В последнее десятилетие развитие противоопухолевой химиотерапии доказало, что химический контроль процесса новообразования может стать реальностью для многих форм рака. Это будет достигнуто в первую очередь благодаря проведению комбинированной терапии, при которой оптималь ля комбинация хирургического вмешательства, радиотерапии и химиотерапии используется для ликвидации как первичной неоплазмы, так и ее скрытых микрометастазов до того, как их значительное распространение можно будет определить физикаль-ными методами или при рентгеновском обследовании. Применение гормональных средств для модуляции роста опухоли играет все возрастающую роль в лечении гормоночувствительных опухолей, поскольку появились антагонисты и парциальные агонисты гормонов. Недавно было установлено, что некоторые рекомбинантные биологические средства являются эффективными препаратами для противоопухолевой терапии. Они включают интерферон и интерлейкин-2. Генная терапия является последним направлением исследований методов лечения рака и сейчас находится в начальной стадии клинических исследований. Делать заключение о ее пользе еще слишком рано.

Разработка противоопухолевых средств

В течение трех десятилетий прилагались значительные усилия по созданию противоопухолевых средств как методом эмпирического скрининга, так и целенаправленной разработкой новых соединений. Последние достижения в этой области включают синтез пептидов и протеинов методами рекомбинантной ДНК и моноклональных антител. Программа разработки препаратов включает тестирование на нескольких подробно изученных трансплантируемых опухолевых системах животных. Разработка метода измерения чувствительности к препарату стволовых клеток опухоли человека in vitro позволит повысить, эффективность и сократить продолжительность тестовых программ в будущем. После выявления противоопухолевой активности у новых препаратов их предоставляют для доклинического токсикологического и ограниченного фармакологического исследования на животных (глава 5). Многообещающие средства, которые не обладают выраженной токсичностью, затем переходят на 1-ю стадию клинических испытаний, где' их фармакологические и токсические эффекты проверяют чаще у пациентов с прогрессирующим раком, чем у здоровых добровольцев. Остальные клинические испытания сходны с таковыми для других лекарственных средств, но могут быть ускорены.

Идеальное противоопухолевое средство должно уничтожать раковые клетки без повреждения нормальных тканей. К сожалению, в настоящее время не существует средств, отвечающих этому критерию, и клиническое использование противоопухолевых препаратов включает в себя взвешивание всех за и против в поиске благоприятного терапевтического индекса.

Классы препаратов, которые недавно стали разрабатываться, включают: индукторы дифференциации, предназначенные заставить опухолевые клетки миновать блок созревания с тем, чтобы сформировать конечную клеточную стадию с минимальным пролиферативным потенциалом или без него; антиметастатические средства, предназначенные для нарушения поверхностных свойств злокачественных клеток чтобы, таким образом, нарушить их способность к распространению и метастазиро-ванию; специфические гипоксические средства про тив стволовых клеток опухоли, созданные для получения большего объема восстановительных реакций в этих устойчивых к терапии клетках, вызванных дефицитом кислорода в пределах солидной опухоли; средства, увеличивающие радиочувствительность опухолевых клеток; средства радиозащиты клеток нормальных тканей, направленные на увеличение терапевтической эффективности лучевой терапии; и “модификаторы биологического ответа", которые изменяют метаболические и иммунологические взаимодействия опухоли и хозяина.

Значение неопластической предрасположенности клеток

Пациенты с широко распространившимся раком (например, острый лейкоз) могут иметь ко времени постановки диагноза до 1012 опухолевых клеток по всему телу (рис. 56-1). Если бы переносимые дозы эффективного лекарственного препарата способны были убить 99.9 % клоногенных опухолевых клеток, это вызвало бы клиническую ремиссию, обусловленную симптоматическим улучшением. Однако в теле еще остались бы девять “логарифмов” опухолевых клеток (Ю9), включая некоторые клетки, которые могут быть врожденно устойчивыми к препарату вследствие гетерогенности, и другие, которые могут пребывать в фармакологических убежищах (например, центральная нервная система, яички), где трудно достичь эффективных концентраций препарата. При использовании средств, специфично влияющих на цикл деления клетки (CCS), стволовые клетки опухоли также должны быть в чувствительной фазе клеточного цикла (а не в фазе Go). Таким образом, планирование схемы применения этих средств является особенно важным. При обычных бактериальных инфекциях уменьшение количества микроорганизмов на три логарифма (на три порядка) приводит к излечению, потому что факторы сопротивляемости организма-хозяина способны уничтожить оставшиеся бактерии посредством иммунологических и бактерицидных механизмов. К сожалению, установлено, что механизмы подавления умеренного числа опухолевых клеток у организма-хозяина, как правило, неэффективны.

Комбинации средств с различной токсичностью и механизмами действия часто используют для превышения предельного “логарифма подавления” отдельных противоопухолевых средств. Если препа раты мало сходны по токсичности, они могут быть использованы почти в полной дозировке и может быть получен дополнительный цитотоксический эффект при комбинированной химиотерапии. Более того, субклоны, устойчивые только к одному из средств, применяемых в комбинации, потенциально могут быть уничтожены. Полагают, что в некоторых комбинациях противоопухолевых средств наблюдается истинный синергизм, при котором эффект двух препаратов больше, чем простая суммация эффектов. Эффективность комбинированной химиотерапии сейчас обоснована для многих форм рака человека, и рациональность ее применения подтверждена научно. В результате, комбинированная химиотерапия сейчас является стандартным методом для лечения тестикулярного рака и лимфом и улучшает паллиативное лечение многих других типов опухолей. Этот важный терапевтический метод был впервые сформулирован Skipper и Schabel и описан как “гипотеза логарифма подавления” (рис. 56-1).

Значение кинетики клеточного цикла

Информация о клеточной и популяционной кинетике раковых клеток частично объясняет ограниченную эффективность большинства применяемых противоопухолевых средств. Схематичное изложение кинетики клеточного цикла представлено на рис. 56-2. Эта информация соответствует механизмам действия, показаниям, схеме назначения препаратов, действующих специфически на клеточный цикл (cell cycles-specific) (CCS) и неспецифически действующих на клеточный цикл (CCNS). Средства, не попадающие в эти два основные класса, представлены в табл. 56-1.

CCS-препараты, в основном, оказались наиболее эффективны при гематологических злокачественных заболеваниях и других опухолях, в которых относительно большое количество клеток про-лифелирует или находится во фракции роста. Препараты CCNS (многие из которых связываются с ДНК и повреждают эти макромолекулы) эффективны при лечении медленно растущих фракций “плотных опухолей" так же, как и для быстро растущих фракций опухолей. Во всех примерах эффективные средства нарушают способность к размножению (делению) обеззараживают или инактивируют

Гипотеза логарифма подавления”

Рис. 56-1. “Гипотеза логарифма подавления”. Взаимоотношение между числом опухолевых клеток и временем постановки диагноза, симптомами, лечением и выживанием. Представлены три альтернативных метода медикаментозного лечения в сравнении с ходом роста опухоли при отсутствии лечения (пунктирная линия). Вверху - лечение (указанное стрелками) проводили нерегулярно и результат выражался в продлении выживания, но с повторным появлением симптомов между курсами лечения и смертью пациента. В средней части рисунка - лечение комбинированной химиотерапией началось раньше и было более интенсивным. Уничтожение опухолевых клеток превышает возобновляемый рост, устойчивость к препарату не развивается и в результате наступает “излечение”. В этом примере лечение продолжали после исчезновения всех клинических проявлений рака (в течение 1 -3 лет). Этот метод эффективен в лечении детского острого лейкоза, рака яичек и болезни Ходжкина В нижней части рисунка - лечение включало раннее хирургическое вмешательство - удаление первичной опухоли и интенсивную вспомогательную химиотерапию в течение продолжительного времени (до 1 года) для уничтожения оставшихся опухолевых клеток, находившихся в скрытых микрометастазах стволовые клетки опухоли, которые часто являются только малой фракцией клеток в пределах опухоли. Нестволовые клетки (например те, которые необратимо дифференцировались) считаются неспособными к делению по определению и не являются значимым компонентом в решении проблемы раковых заболеваний.

ТАБЛИЦА 56-1. Отношение основных классов препаратов к клеточному циклу

Циклоспецифические препараты (ССБ)

Циклонеспецифические препараты (СС№)

Антиметаболиты (азаци-

Алкилирующие средства

тидин, цитарабин.

(бусульфан, циклофосф-

фторурацил, меркап-

амид, мехлорэтамин,

топурин, метотрексат,

мелфалан, тиотэпа)

тиогуанин)

Блеомицин, пептидные

Антибиотики (дактиноми-

антибиотики

цин,даунорубицин, док-

Алкалоиды подофиллина

сорубицин, пликамицин, митомицин)

Цисплатин

(зтопозид, УР-16; тенипозид, Х/М-26) Растительные алкалоиды

Препараты нитрозомоче-

{винкристин, винблас-

вины (ВСМи, ССЫ1), ме-

тин, пакпитаксел)

тил-СС1Ми)

Устойчивость к цитотоксическим препаратам

Главной проблемой химиотерапии рака является резистентность к препаратам. Некоторые виды рака, например немелкоклеточный рак легких и рак ободочной кишки, проявляют первичную устойчивость (отсутствие реакции на первое воздействие) к современным используемым стандартным средствам. Приобретенная устойчивость развивается у некоторых чувствительных к препаратам типов опухолей. Экспериментально показано, что устойчивость к препаратам может быть высокоспецифичной к отдельным препаратам и обычно основывается на изменении генетического аппарата опухолевых клеток с амплификацией числа генов или увеличением экспрессии одного или более специфических генов. В других случаях встречается фенотип с множественной устойчивостью к препаратам - устойчивостью к разнообразным противоопухолевым средствам природного происхождения различной структуры, развивающейся после воздействия одного агента. Эта форма множественной лекарственной устойчивости часто обусловлена увеличенной экспрессией нормального гена (ген MDR1) гликопротеина клеточной поверхности (Р-гликопротеин), вовлеченного в выведение препарата. Этот молекулярный транспорт (рис. 56-3)

Рис. 56-2. Клеточный цикл и рак. Схема фаз клеточного цикла, которые должны проходить все клетки, нормальные и неопластические, до и во время деления клетки. Представленные проценты - приблизительное количество времени, проведенного в каждой фазе типичной злокачественной клеткой; продолжительность фазы Gt, однако, может заметно варьировать. Многие эффективные противоопухолевые средства оказывают действие на клетки, проходящие клеточный цикл, и называются циклоспецифическими препаратами (CCS) (табл. 56-1). Вторая группа средств, называемая циклонеспецифическими препаратами (CCNS), может стерилизовать (ликвидировать способность к делению) опухолевые клетки, находятся ли они в фазах цикла или в фазе покоя в компар-тменте G0. Препараты группы CCNS могут уничтожать клетки как в фазы G0, так и в циклическом процессе (хотя клетки в цикле деления более чувствительны)

использует энергию АТФ для удаления различных чужеродных молекул (не ограничиваясь противоопухолевыми средствами) из клетки. Элиминация происходит постоянно в нормальных тканях, таких как эпителиальные клетки почек, толстая кишка и надпочечники, так же, как и в различных опухолях. В эксперименте множественная лекарственная устойчивость может сниматься с помощью блокаторов кальциевых каналов, таких как верапамил, и рядом других средств, которые ингибируют мембранный переносчик. Предварительные клинические результаты свидетельствуют, что устранение резистентности этими средствами возможно и у больных раком. Второй механизм множественной лекарственной резистентности включает качественные и количественные изменения в топоизомеразе II, которая устраняет повреждения, вызванные в ДНК противоопухолевыми препаратами.

Схематическая концепция молекулярного Р-гликопротеинового транспорта препарата, отвечающего за множественную лекарственную резистентность опухолевых клеток

Рис. 56-3. Схематическая концепция молекулярного Р-гликопротеинового транспорта препарата, отвечающего за множественную лекарственную резистентность опухолевых клеток. АТФ используется для запуска процесса выведения. Протеин состоит из 12 трансмембранных доменов с двумя местами связывания АТФ, только одно из которых задействуется для транспорта препарата. Верапамил, хинидин, циклоспорин и некоторые другие препараты способны подавить транспорт в низких концентрациях (3 мкмоль/л), действуя, по-видимому, как конкурирующие субстраты

I. Базисная фармакология противоопухолевых химиотерапевтических средств

Полифункциональные алкилирующие средства

Основные используемые в клинике алкилирующие средства (рис. 56-4) имеют структуру, содержащую бис-(хлорэтил)амин, этиленимин или фрагмент нитрозомочевины. Среди бис-(хлорэтил)ами-нов наиболее часто применяют циклофосфамид, мехлорэтамин, мелфалан и хлорамбуцил. Ифосфа-мид близок к циклофосфамиду, но несколько отличается в спектре действия и токсичности. Тиотепа и бусульфан специально предназначены для лечения рака яичников и хронического миелоидного лейкоза, соответственно. К основным препаратам группы нитрозомочевины относятся BCNU (кармустин), CCNU (ломустин) и метил-CCNU (семус-тин). В исследовательских целях были синтезированы разнообразные алкилирующие средства, которые связывали различные молекулы переносчики, такие как аминокислоты, основания нуклеиновых кислот, гормоны и части сахаров с группой, способной к алкилированию; однако к настоящему моменту препарата с удачным “узконаправленным” алкилированием не получено.

Как класс алкилирующие средства действуют, вызывая цитотоксические эффекты посредством переноса своих алкильных групп на различные компоненты клетки. Алкилирование ДНК в ядре, возможно, является наиболее важным действием, которое приводит к гибели клетки. Однако эти средства также химически реагируют с сульфгидриль-ными, амидными, гидроксильными, карбоксильными и фосфатными группами других клеточных нуклеофилов. Основной механизм действия этих средств состоит во внутримолекулярной циклизации с образованием иона этиленимониума, который может прямо или через образование карбоний-ка-тиона (карбкатиона) переносить алкильную груп-

Структурные формулы основных классов алкилирующих средств

Рис. 56-4. Структурные формулы основных классов алкилирующих средств

Механизм алкилирования гуанина ДНК

Рис. 56-5. Механизм алкилирования гуанина ДНК. Бис(хлорэтил)амнн образует ионы этиленимониума и карбкати-она, которые реагируют с основанием N7 гуанина в ДНК, образуя алкилированный пурин. Алкилирование второго остатка гуанина (по представляемому механизму) приводит к перекрестному связыванию цепочек ДНК

Метаболизм циклофосфамида пу на клеточные составляющие

Рис. 56-6. Метаболизм циклофосфамида пу на клеточные составляющие. Кроме алкилирования, второй механизм, который характерен для нитрозомочевины, включает карбомоилирование лизиновых остатков белков через образование изоцианатов.

Основное место алкилирования ДНК - это позиция N7 гуанина (рис. 56-5); однако и другие основания могут алкилироваться, но в меньшей степени, включая N1 и N3 аденина, N3 цитозина, Об гуанина, так же как и атомы фосфора и протеины, связанные с ДНК. Эти взаимодействия происходят как на одной цепочке ДНК, так и на обеих через перекрестное связывание, поскольку большинство алкилирующих средств являются бифункциональными и имеют две реактивные группы. Алкилирование гуанина может привести к неправильному кодированию через связывание несоответствующего основания с тимином или к депурини-зации через удаление остатка гуанина. Последний эффект приводит к разрыву цепочки ДНК посредством разделения сахаро-фосфатной структуры

ДНК. Перекрестное связывание ДНК, по-видимому, представляет наибольшее значение в цитотоксическом действии алкилирующих средств, и клетки в процессе репликации являются наиболее чувствительными к действию этих средств. Таким образом, хотя алкилирующие средства не являются циклоспецифическими препаратами, но клетки наиболее чувствительны к алкилированию в поздней фазе G] и фазе S клеточного цикла и не реагируют в фазе G2.

Резистентность к препаратам

Механизмы приобретенной устойчивости к алкилирующим средствам могут включать увеличение способности восстанавливать повреждения ДНК, снижение проницаемости мембраны клетки для алкилирующего средства и увеличение продукции глутатиона, который инактивирует алкилирующие средства с помощью реакции конъюгации, катализируемой глутатион-Б-трансферазой.

Фармакологические эффекты

Активные алкилирующие средства имеют прямые (кожно-)нарывные эффекты и могут повреждать ткани в месте инъекции и оказывают системное токсическое действие. Токсическое действие, как правило, дозозависимо и отмечается прежде всего в быстрорастущих тканях: костном мозге, желудочно-кишечном тракте и гонадах. После внутривенной инъекции мехлорэтамина, циклофосфа-мида или BCNU обычно наблюдаются тошнота и рвота в течение 30-60 минут. Рвотный эффект имеет центральное происхождение и может быть уменьшен при предварительном приеме фенотиазина или каннабиноидов (тетрагидроканнабинол, набилон). Подкожные инъекции мехлорэтамина или BCNU вызывают некроз ткани и отторжение некротических масс. Циклофосфамид не оказывает прямого нарывного действия и должен быть активирован до цитотоксической формы микросомальными ферментами (рис. 56-6). Микросомальная система ок-сидаз смешанной функции печени при участии цитохрома Р-450 превращает циклофосфамид в 4-гид-роксициклофосфамид, который находится в равновесном состоянии с альдофосфамидом. Считают, что эти активные метаболиты переносятся с кровью в опухолевые и нормальные ткани, где происходит неферментное расщепление альдофосфамида до цитотоксической формы - азотистого эфира, фосфорамида (азотистый иприт) и акролеина. Печень, по-видимому, защищена посредством ферментативного образования неактивных метаболитов 4-кетоцик-лофосфамида и карбоксифосфамида. Наибольшее токсическое действие алкилирующие средства оказывают на костный мозг, приводя к дозозависимому подавлению миелопоэза. Количество белых форменных элементов крови и абсолютное число гра-нулоцитов достигает своей нижней точки через 1012 дней после инъекции мехлорэтамина или цик-лофосфамида, с последующим восстановлением в течение от 21 (циклофосфамид) до 42 (мехлор-этамин) дней. Самое низкое число белых форменных элементов крови наблюдается через 28 дней после введения нитрозомочевины, с восстановлением через 42 дня. Действие на мегакариоциты и тромбоциты аналогично влиянию на гранулоциты. Вследствие большой продолжительности жизни эритроцита действие на эритропоэз минимально и число красных кровяных клеток уменьшается умеренно. Побочное действие на костный мозг может быть более тяжелым, когда алкилирующие средства используются вместе с другими миелосупрессивны-ми препаратами или с лучевой терапией. В этом случае часто необходимо уменьшать дозы во избежание чрезмерного токсического действия.

После гематопоэтического восстановления эти алкилирующие средства можно снова назначить по перемежающейся схеме дозировки с достаточными промежутками для восстановления числа форменных элементов крови. Нарушения функций яичек и яичников являются обычными поздними осложнениями терапии алкилирующими средствами, в то время как острый лейкоз - относительно редкое осложнение при применении этих мутагенных средств (Boice, 1983).

Лекарственные формы алкилирующих средств для приема внутрь представляют большую ценность и были созданы с использованием относительно менее реактивных алкилирующих средств. Энтеральный прием циклофосфамида, мелфалана, хлорамбуцила, бусульфана и CCNU представляет собой наиболее обычный способ введения этих средств и вызывает эффекты, сходные с наблюдаемыми при парентеральном введении. В основном, если опухоль устойчива к одному из алкилирующих средств, она будет относительно резистентна и к другим средствам этого класса (хотя это необязательно для нитрозомочевины); однако имеются существенные исключения из этого правила в отношении специфических типов опухолей. В общем циклофосфамид является наиболее эффективным алкилирующим средством, доступным в настоящее время. Бусульфан для энтерального приема обладает большой степенью специфичности для ряда гранулоцитов и поэтому представляет особую ценность в терапии хронического миелогенного лейкоза. Достаточную степень абсорбции препаратов для энтерального приема определяют по выраженности лейкопении. При приеме этих средств необходимы повторные анализы крови, потому что развитие тяжелой лейкопении или тромбоцитопении требует перерыва в проведении лечения.

Препараты нитрозомочевины

Кармустин (BCNU), ломустин (CCNU) и сему-стин (метил-CCNU), по-видимому, не имеют перекрестной активности (как и в отношении устойчивости опухолей) с другими алкилирующими средствами. Для них необходима, вероятно, биотранс формация, которая происходит посредством неферментативного распада до производных с алкилирующей и карбамоилирующей активностью. Препараты нитрозомочевины хорошо растворяются в липидах и проникают через гематоэнцефалический барьер, что позволяет их применять для лечения опухолей мозга. Механизм действия препаратов нитрозомочевины, по-видимому, состоит в перекрестном связывании ДНК посредством алкилирования. Препараты более эффективны в отношении клеток в фазе плато, чем в отношении экспоненциально растущих клеток, хотя в пределах популяции клеток, находящихся в цикле деления, препараты, по-видимому, замедляют развитие клеток в фазе синтеза ДНК. После энтерального приема CCNU или метил-CCNU количество метаболитов в плазме фактически соответствует принятому количеству препарата, с максимальной концентрацией метаболитов в плазме в первые 1-2 часа и быстрым их проникновением в центральную нервную систему в количестве 30-40 % от концентрации в плазме. Первичное время полусуществования в плазме находится в пределах 6 часов, вторйчный период составляет 1-2 суток. Экскреция с мочой является, по-видимому, основным способом выведения из организма. Единственный природный сахарсодержащий препарат нитрозомочевины, стрептозоцин, интересен тем, что обладает минимальной токсичностью в отношении костного мозга и часто эффективен в лечении карциномы инсулинсекретирующихостровковых клеток поджелудочной железы и иногда лимфом, за исключением болезни Ходжкина.

Родственные препараты, действующие, вероятно, как алкилирующие средства

Большое количество соединений имеет алкилирующий механизм действия. К ним, в частности, относятся прокарбазин, дакарбазин, алтретамин (гексаметилмеламин) и цисплатин.

1. ПРОКАРБАЗИН

Средство для энтерального приема прокарбазин - это производное метилгидразина с химиотерапевтической активностью (особенно при болезни Ходжкина). Препарат также обладает лейкемоген-ными, тератогенными и мутагенными свойствами.

Механизм действия прокарбазина не определен; он подавляет синтез ДНК, РНК и белка; удлиняет интерфазу и вызывает разрыв хромосом. Метаболизм этого препарата с помощью микросомальных ферментов приводит к образованию азо-прокарбазина и Н202, которые могут отвечать за разделение цепочек ДНК. Другие образующиеся метаболиты препарата могут быть цитотоксичными. Один из них - ингибитор моноамин оксидазы (МАО), поэтому при назначении прокарбазина вместе с другими ингибиторами МАО могут отмечаться побочные эффекты. Кроме тошноты, рвоты и подавления функции костного мозга были выявлены также гемолитическая анемия, легочные реакции и побочные эффекты, вызванные приемом алкоголя (дисульфирамподобные). При приеме прокарбази-на вместе с фенитоином наблюдалась кожная сыпь.

Прокарбамазин часто используют в комбинированной химиотерапии болезни Ходжкйна; однако наличие лейкемогенных свойств иногда требует его замены другими средствами, которые обладают меньшим канцерогенным потенциалом.

2. ДАКАРБАЗИН

Дакарбазин - это синтетическое соединение, которое действует как алкилирующее средство после метаболической активации микросомальными ферментами печени посредством окислительного №деметилирования до монометильного производного. Оно спонтанно распадается до 5-аминоими-дазола-4-карбоксамида, который выводится с мочой, и диазометана. Диазометан производит метил-углеродный ион, который, как считают, цитотоксичен. Дакарбазин вводят парентерально и он не является препаратом, требующим строгого соблюдения схемы лечения. Он вызывает заметную тошноту, рвоту и подавляет функции костного мозга Основное показание к применению - лечение меланомы, болезни Ходжкина и некоторых сарком мягких тканей. При лечении двух последних опухолей активность препарата потенцируется с помощью доксорубицина.

3. АЛТРЕТАМИН (гексаметилмеламин)

Алтретамин имеет сходную структуру с триэти-ленмеламином. Он относительно плохо растворим в воде и применяется только энтерально. Родственное соединение, пентаметилмеламин, который является основным метаболитом гексаэтилмеламина, лучше растворим, и сейчас проходит клинические испытания его форма для внутривенного введения. Оба средства быстро биотрансформируются посредством деметилирования, по-видимому, до активных промежуточных форм. Оба соединения вызывают тошноту, рвоту и нейропатии центральной и периферической нервной системы, но оказывают относительно умеренное миелосупрессивное действие. Алтретамин применяют для лечения карциномы яичников, устойчивой к алкилирующим средствам.

4. ЦИСПЛАТИН

Цисплатин (г<мс-диаминдихлорплатин [II]) - это неорганический металлсодержащий комплекс, открытый Розенбергом и его коллегами, которые выявили, что нейтральный платиновый комплекс подавляет деление и вызывает рост филаментов у

* Escherichia coli. Было синтезировано много плати» новых аналогов этого важного препарата. Точный

| механизм действия цисплатина все еще не установ- лен, но считают, что он действует аналогично дру-| гим алкилирующим средствам. Он убивает клетки | во всех стадиях клеточного цикла, ингибирует био-I синтез ДНК и связывает ДНК посредством образо-

I вания межцепочечных перекрестных связей. Пер-

II вичное место связывания - N7 гуанина, но кова-Ь лентные взаимодействия также происходят с аде-[ нином и цитозином. Платиновый комплекс, по-ви-Ё димому, является синергистом некоторых других №. противоопухолевых средств. После внутривенного В введения основные токсические эффекты - это К тошнота и рвота. Цисплатин относительно слабо

* действует на костный мозг, но может вызвать дис-I функцию почек и иногда дисфункцию слухового

* нерва. Гидратация организма только изотоничес-

¦ ким раствором или вводимым вместе с маннитолом

¦ или с другими диуретиками, по-видимому, умень-I шает нефротоксическое действие.

В H3N СГ

й \ /

¦ Pt2+

| HaN7 ЧСГ

4 Цисплатин

Цисплатин обладает противоопухолевой активностью в отношении разных видов рака мочеполовой системы, особенно рака яичек, яичников и мочевого пузыря. Его применение совместно с вин-бластином и блеомицином явилось большим достижением в развитии излечивающей терапии недиссеминированного рака яичек. Другие аналоги препарата (карбоплатин) с достоверно меньшим токсическим действием на желудочно-кишечный тракт и почки, но с миелосупрессивной токсичностью являются выгодной альтернативой циспла-тину.

Дозировка и токсичность алкилирующих средств

Алкилирующие средства применяются для лечения различных гематологических и плотных (солидных) видов рака, главным образом в качестве компонентов комбинированной химиотерапии. Дозировки и основные токсические эффекты представлены в табл. 56-2.

Тошнота и рвота являются практически всеобщими реакциями на внутривенное введение ме-хлорэтамина, циклофосфамида и кармустина и встречаются с умеренной частотой при энтеральном приеме циклофосфамида.

Серьезный токсический эффект при приеме терапевтических доз практически всех алкилирующих средств - это угнетение функции костного мозга и сопутствующие лейкопения и тромбоцитопения. Тяжелые инфекции и сепсис могут развиться, если гранулоцитопения будет ниже 600 кл./мкл. Снижение содержания тромбоцитов ниже 40 ООО кл./мкл может сопровождаться геморрагиями. Циклофосфамид может вызвать облысение от легкого до выраженного у 30 % пациентов. Его прием сопровождается геморрагическим циститом, который часто можно предотвратить адекватной гидратацией больного.

Гематопоэтические эффекты токсических доз алкилирующих средств исчезают при прекращении приема препаратов. Внутривенные вливания эритроцитов и тромбоцитов, а также назначение антибиотиков для подавления инфекций применяются по необходимости, пока не восстановится функция костного мозга.

Анти метаболиты (структурные аналоги)

Клинически и концептуально было важно создать средства с действием на промежуточный метаболизм пролиферирующих клеток. Еще предстоит открыть биохимические свойства, уникальные для каждого типа раковых клеток, но уже известно, что метаболизм неопластических (опухолевых) клеток обладает некоторыми количественными отличиями от метаболизма нормальных клеток, и это делает опухолевые клетки более восприимчивыми к некоторым антиметаболитам и структурным аналогам. Многие из этих средств были созданы (синтезированы) целенаправленно на основании знаний о клеточных процессах, хотя некоторые первоначально открыты как антибиотики.

Механизмы действия

Установлено, что биохимические пути, которые наиболее чувствительны к воздействию антиметаболитов, относятся к синтезу нуклеотидов и нуклеиновых кислот. В нескольких случаях, где известно, что фермент оказывает основное действие на метаболические пути, ведущие к клеточной репликации, ингибиторы реакции катализа оказались полезными противоопухолевыми средствами.

Эти препараты, их дозы и токсические эффекты представлены в табл. 56-3. Основные препараты рассматриваются далее.

Метотрексат

Метотрексат (МТХ) - это антагонист фолиевой кислоты, который связывается с активным каталитическим центром дигидрофолатредуктазы (ДФР), нарушая синтез редуцированной формы фолата, которая принимает одноуглеродные остатки. Нехватка этого кофактора прерывает синтез ти-мидилата, пуриновых нуклеотидов и аминокислот серина и метионина, тем самым вмешиваясь в образование ДНК, РНК и белка. Фермент связывает метотрексат чрезвычайно сильно, и при pH 6.0 дис-

ТАБЛИЦА 56-3. Структурные аналоги: схема дозировки и токсичность

’ Эти препараты не вызывают острой токсичности.

2 Для применения только по одобренным схемам лечения.

социации комплекса фермент-ингибитор (константа ингибирования примерно 1 нмоль/л) фактически не происходит. При физиологическом значении pH имеет место обратимая конкурентная кинетика (константа ингибирования 1 мкмоль/л). Внутриклеточное образование производных полиглутамата, по-видимому, важно для терапевтического действия метотрексата Уа1гуе^ 1983). Полиглутаматы метотрексата удерживаются клеткой дольше, чем метотрексат, и оказывают повышенное ингибирующее действие на ферменты, вовлеченные в метаболизм фолата, что делает их определяющим фактором продолжительности действия метотрексата.

Резистентность к препаратам

Устойчивые к метотрексату опухолевые клетки обладают следующими свойствами: 1) сниженным транспортом препарата; 2) измененной ДФР с меньшим аффинитетом к метотрексату; 3) сниженным образованием полиглутаматов; 4) повышенным уровнем синтеза ДФР. Рост устойчивости происходит за счет увеличения числа генов и приводит к заметному увеличению копий РНК и ДФР. Еще предстоит выявить, относится ли этот генетический механизм устойчивости к другим противоопухолевым препаратам или только к метотрексату.

Дозирование и токсические эффекты

Метотрексат вводится внутривенно или энте-рально (табл. 56-3). До 90 % от энтеральной дозы выводится с мочой в течение 12 часов. Препарат не подвергается метаболизму и поэтому его содержание в сыворотке пропорционально дозе до тех пор, пока адекватны функция почек и водный баланс. Токсические эффекты на пролиферирующие ткани обычно наблюдаются в костном мозге и, в меньшей степени, на коже и слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. Эффекты метотрексата устраняются введением лейковорина. “Спасение” лейковорином применяется при случайных передозировках или при экспериментальной терапии метотрексатом в высоких дозах, когда надо защитить нормальные клетки, а все еще функционирующие опухолевые клетки подвергнуть его цитотоксическому действию.

Другое применение

Другим важным показанием к применению метотрексата является ревматоидный артрит (глава 35) и псориаз. Клинически испытывается применение препарата для лечения астмы (глава 19) и как средства, вызывающего аборт (вместе с простагландином).

Антагонисты пурина
1. 6-ТИОПУРИНЫ

Меркаптопурин (6-МП) - первый препарат в ряду тиопуринов, у которого обнаружена эффективность как противоопухолевого средства. Подобно другим тиопуринам, он должен метаболизироватъ-сягипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазой нуклеотида (6-тиоинозиновой кислоты), которая, в свою очередь, блокирует несколько ферментов превращения пуринов. Из 6-МП также образуется значительное количество тиогуаниловой кислоты и 6-метилмеркаптопурин риботида (ММПР). Эти метаболиты также могут внести свой вклад в действие меркаптопурина. 6-МП используется, в первую очередь, для лечения детского острого лейкоза, а его близкородственный аналог, азатиопурин, применяется как иммунодепрессивное средство (глава 57).

Тиогуанин (6-ТГ) блокирует отдельные ферменты пурино-нуклеотидного пути обмена. Разные метаболические нарушения связаны с цитотоксическим действием пуринотиолов. Они включают: подавление пурин-нуклеотидного превращения; уменьшение внутриклеточного уровня гуаниновых нуклеотидов, что приводит к подавлению синтеза гликопротеинов; вмешательство в образование ДНК и РНК и встраивание пуринотиолов в ДНК и РНК. 6-ТГ действует как синергист при сочетанном применении с цитарабином для лечения острого - лейкоза взрослых.

Резистентность к препаратам

Устойчивость к 6-МП и 6-ТГ обычно наступает из-за уменьшения активности гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы; альтернативный механизм, в случае острого лейкоза, предполагает увеличение концентрации щелочной фосфатазы, что приводит к дефосфорилированию тиопуринового нуклеотида и потере клеткой образующегося рибо-нуклеозида.

Дозирование и токсические эффекты

Меркаптопурин и тиогуанин назначают внутрь (табл. 56-3) и они выводятся, главным образом, с мочой. Однако 6-МП превращается в неактивный метаболит (6-сульфомочевую кислоту) с помощью окисления, катализируемого ксантиноксидазой, в то время как для 6-ТГ необходимо дезаминирование перед метаболизмом этим ферментом. Это явление имеет важное значение, потому что аналог пурина, аллопуринол, является потенциальным ингибитором ксантиноксидазы и часто используется в химиотерапии гематологических форм рака для предотвращения гиперурикемии после лизиса опухолевых клеток. Он предупреждает ее, блокируя распад пурина, приводящий к выведению клеточных пуринов, которые являются относительно более растворимыми, чем мочевая кислота. Так предотвращаются нефротоксическое действие и острая подагра, вызываемые чрезмерным количеством мочевой кислоты. Одновременная терапия аллопуринолом и 6-МП может привести к чрезмерному токсическому действию меркапто-пурина, если не будет уменьшена его доза на 2530 % от обычного уровня. Этого эффекта не наблюдается при применении 6-ТГ, который в сочетании с аллопуринолом допустимо использовать в полных дозах.

2. ФЛЮДАРАБИНА ФОСФАТ

Флюдарабина фосфат (2-фтор-арабинофурано-зиладенина монофосфат) быстро дефосфорилиру-ется in vivo до 2-фтор-арабинофуранозиладенина и, затем, фосфорилируется внутри клетки дезоксици-тидинкиназой до трифосфата. Этот продукт влияет на синтез ДНК посредством ингибирования ДНК-полимеразы и рибонуклеотидредуктазы. Флюдарабина фосфат применяется, главным образом, для лечения лимфопролиферативных заболеваний. Флюдарабина фосфат вводят парентерально и он выводится, в основном, с мочой; дозозависимая токсичность препарата проявляется в виде миелосупрессии.

3.КЛАДРИБИН

Кладрибин (2-хлородезоксиаденозин) достигает высокой внутриклеточной концентрации вследствие своей устойчивости к аденозиндезаминазе; он фосфорилируется дезоксицитидинкиназой и встраивается в ДНК. Кладрибин вызывает разрыв цепочки ДНК (по-видимому, вмешиваясь в восстановление ДНК) и потерю НАД (посредством активации поли[АДФ-рибозо]-синтетазы). Кладри-бин рекомендуется для лечения волосато-клеточного лейкоза. Его вводят разовой, продолжающейся в течение 7 дней, инфузией. При данном способе применения токсический эффект, проявляющийся в транзиторном подавлении функции костного мозга, меньше.

Антагонисты пиримидина

1. ФТОРУРАЦИЛ

Фторурацил (5-ФУ) претерпевает биотрансформацию до рибозил- и дезоксирибозилнуклео-тидных метаболитов. Один из этих метаболитов, 5-фтор-2"-дезоксиуридина-5'-фосфат (FdUMP) образует тройной комплекс ковалентных связей с ферментом тимидилатсинтетазой и его кофактором Ы5,Ш-метилентетрагидрофолатом,- реакция, критически влияющая на синтезч яминовых нуклеотидов. Это приводит к ингибированию синтеза ДНК посредством “безтимийбвой смерти”. 5-ФУ превращается в 5-фторуридинтрифосфат, встраивается в РНК и влияет на процессинг и функции РНК. Таким образом, цитотоксические эффекты 5-ФУ развиваются вследствие его действия как на ДНК, так и на РНК.

Обычно 5-ФУ вводят внутривенно (табл. 56-3) и он обладает коротким периодом полувыведения. Хотя препарат активен при энтеральном приеме, его биодоступность при этом пути введения неустойчива. Флоксуридин (5-фтордезоксиуридин) оказывает сходное с 5-ФУ действие и применяется для инфузии в печеночную артерию. 5-ФУ в виде крема применяется местно для лечения рака кожи. Фторурацил применяют системно для лечения разнообразных аденокарцином. К его основным токсическим эффектам относятся миелосупрессия и воспаление слизистых оболочек.

2. ЦИТАРАБИН

Цитарабин (цитозинарабинозид, ара-С) - это антиметаболит со специфическим действием на фазу S клеточного цикла, который конвертируется дезоксицитидинкиназой до 5'-мононуклеотида (АгаСМР). АгаСМР далее метаболизируется до трифосфата (АгаСТР), который конкурентно ингибирует ДНК-полимеразу. Это приводит к блокиро ванию синтеза ДНК, в то время как образование РНК и белка продолжается и приводит к несбалансированному росту. Цитарабин также встраивается в ДНК и РНК. Встраивание в ДНК приводит к вмешательству в процесс удлинения цепочки и неправильному связыванию фрагментов вновь синтезированной ДНК. Время задержки АгаСТР в клетке, по-видимому, коррелирует с его летальным действием на злокачественные клетки.

После внутривенного введения (табл. 56-3) препарат быстро элиминируется, большая часть его дезаминируется до неактивной формы. Соотношение анаболического фермента дезоксицитидинки-назы и инактивирующего - цитидиндезаминазы важно для цитотоксического действия цитарабина.

У читывая специфичность цитарабина в отношении S-фазы клеточного цикла, его эффективность в большой степени зависит от схемы дозировки. Поэтому препарат необходимо вводить или длительной инфузией, или каждые 8-12 часов в течение 57 дней. Его применение почти полностью ограничивается лечением острого миелогенного лейкоза, при котором он является основным препаратом. Побочные эффекты включают тошноту, тяжелую ми-елосупрессию, стоматиты и облысение разной степени тяжести.

3. АЗАЦИТИДИН

Азацитидин (5-азацитвдин) вызывает множественные эффекты, связанные с его цитотоксическим действием. Он фосфорилируется до мононуклеотида посредством уридин-цитвдинкиназы. Аза-цитидин 5'-фосфат далее ингибирует оротидилат-декарбоксилазу, что уменьшает продукцию пиримидиновых нуклеотидов. Дальнейший метаболизм приводит к встраиванию азацитвдина в ДНК и РНК и подавляет синтез ДНК, РНК и белка.

Азацитидин вводится внутривенно (табл. 56-3), его надо беречь от света и хранить при слегка кислой pH. Препарат нестабилен из-за возможности разрыва кольца. При приеме отмечают тошноту и лихорадку. Период полувыведения составляет 3-6 часов, большая часть выводится или в неизмененном виде, или в дезаминированной форме.

В США азацитидин в настоящее время изучается, и он известен как “средство второго ряда” для лечения острого лейкоза. Оптимальная схема дозировки еще не разработана. Препарат может вызвать выраженную длительную миелосупрессию.

Растительные алкалоиды

Винбластин

Винбластин - растительный алкалоид, полученный из Vinca rosea, или барвинка. Механизм его действия включает деполимеризацию микротрубочек, которые являются важной частью цитоскелета и митотического веретена деления. Препарат специфически связывается с белком микротрубочек тубул ином, образуя димер. Комплекс препарата с тубулином присоединяется к формирующемуся концу микротрубочек, завершая их сборку, и далее происходит деполимеризация микротрубочек. В результате митоз останавливается в метафазе, митотическое веретено деления растворяется и нарушается сегрегация хромосом. Препарат вызывает тошноту и рвоту, облысение и подавляет функцию костного мозга. Используется при лечении системной болезни Ходжкина и других лим фом (табл. 56-4). Некоторые родственные средства, включая деацетилвинбластин (виндезин) и винзо-лидин, в настоящее время проходят клинические испытания.

Винкристин

Винкристин также алкалоид V. rosea и структурно близок с винбластином. Считают, что механизм его действия идентичен таковому у винбластина; он является “ядом для веретена деления” и вызывает остановку митотического цикла. Несмотря на сходство с винбластином, винкристин обладает удивительно отличающимся спектром клинического действия и качественно отличными токсическими эффектами.

Винкристин успешно применялся в комбинации с преднизоном для достижения ремиссии при остром лейкозе у детей. Он также используется для лечения некоторых других быстро пролиферирующих новообразований. Препарат часто вызывает нейротоксические эффекты (табл. 56-4), что ограничивает его применение только короткими курсами. Он иногда подавляет функцию костного мозга.

Подофиллотоксины

Два соединения - VP-16 (этопозид) и родственный препарат VM-26 (тенипозид) являются полусинтетическими производными подофиллотоксина, который выделяют из корня мандрагоры (Podophyllum peltatum)- Этопозид разрешен к клиническому применению в США; форма для энтерального приема все еще проходит испытания.

ТАБЛИЦА 56-4. Химиотерапия противоопухолевыми препаратами природного происхождения: схема дозировки и токсические эффекты

Этопозид и тенипозид довольно сходны по химической структуре, по блокирующему действию на клетки в поздней фазе S-G2 клеточного цикла и по клиническим проявлениям, наблюдаемым при приеме. Механизм действия включает подавление топоизомеразы II, что приводит к повреждению ДНК вследствие разрыва цепочки при формировании тройного комплекса препарата, ДНК и фермента. Препараты нерастворимы в воде и требуют ра створимого носителя для приготовления формы для клинического применения. После внутривенного введения (табл. 56-4) они связываются с белками и распределяются по всему организму, за исключением мозга. Выводятся преимущественно с мочой, и в меньшем количестве - с желчью. Кроме тошноты, рвоты и облысения, наблюдаются значительные токсические эффекты в отношении гематопоэтической и лимфоидной систем. До настоящеш времени этопозид рассматривается как средство лечения моноцитарного лейкоза, тестикулярного рака и овсяно-клеточной карциномы легких; тени-позид активен в отношении разных лимфом.

Паклитаксел

Паклитаксел - эфир алкалоида, получаемого из Тиса западного (Taxus brevifolia) и Тиса европейского (Taxus baccata). Препарат действует как яд для митотического веретена деления посредством увеличения полимеризации тубулина. Эта стимуляция паклитакселом сбора микротрубочек происходит при отсутствии микротрубочко-ассоциированного протеина (MAPs) и гуанозинтрифосфата.

Паклитаксел обладает значительной активностью при лечении рака яичников и поздней стадии рака молочной железы. Основными дозозависимыми токсическими эффектами являются: нейтропе-ния, тромбоцитопения и периферические нейропатии. Родственный препарат таксотер в настоящее время проходит клинические испытания.

Антибиотики

Скрининг продуктов жизнедеятельности микробов привел к открытию нескольких ингибиторов роста, которые оказались эффективными для химиотерапии рака. Многие из этих антибиотиков связываются с ДНК посредством встраивания между специфическими основаниями и блокируют синтез новых ДНК или РНК (или обеих), вызывая разделение цепочек ДНК и таким образом влияя на репликацию клетки. Все эти клинически эффективные антибиотики являются продуктом разных видов почвенных грибов Streptomyces. К ним относятся антрациклины, актиномицин, блеомицин, мито-мицин и пликамицин.

Антрациклины

Антрациклиновые антибиотики, выделенные из Streptomyces peucetius или caesius, относятся к наиболее эффективным цитотоксическим противоопухолевым средствам. Два родственных соединения, доксорубицин и даунорубицин, разрешены FDA к применению и используются чаще других.

Другие антрациклины в настоящее время разра-. батываются, включая полусинтетические средства.

Даунорубицин (первое средство из этого класса, которое было выделено) применяется для лечения острого лейкоза. Доксорубицин обладает широким спектром потенциальной активности в отношении многих разных типов рака.

Механизм действия

У антрациклинов выявлены три основных механизма токсического действия на органы и опухоли: 1) высокоаффинное связывание с ДНК (посредством встраивания в структуру с последующей блокадой синтеза ДНК и РНК) и разделение цепочки ДНК за счет действия на топоизомеразу II; 2) связывание с мембранами клеток с изменением подвижности их транспорта и ионов и 3) генерация семихиноновых свободных радикалов и радикалов кислорода с помощью ферментрегулируемых восстановительных процессов. Последнее действие, возможно, обусловливает кардиотоксический эффект вследствие опосредуемого радикалами кислорода повреждения мембран.

Фармакокинетика

При клиническом использовании антрациклины вводятся внутривенно (табл. 56-4). Максимальная концентрация в крови уменьшается на 50 % в первые 30 минут после инъекции, но значимый уровень сохраняется до 20 часов. Антрациклины мета-болизируются в печени с восстановлением и гидролизом заместителей кольца. Спиртовая форма является активным метаболитом, а агликон - неактивным. Большая часть препарата и его метабо литы выводятся с желчью, и приблизительно '/6 выводится с мочой. Некоторые метаболиты сохраняют противоопухолевую активность. Экскреция с желчью включает внутрипеченочную циркуляцию цитотоксических продуктов. У пациентов со значительным увеличением билирубина в сыворотке (> 2.5 мг/100 мл) начальная доза антрациклинов должна быть уменьшена до 75 % от обычной.

Клиническое применение

Доксорубицин является одним из наиболее важных противоопухолевых средств. Он применяется главным образом в лечении карцином молочной железы, эндометрия, яичников, яичек, щитовидной железы и легких, а также для лечения многих сарком, включая нейробластому, саркому Эвинга, остеосаркому и рабдомиосаркому. Препарат эффективен при гематологических видах рака, включая острый лейкоз, множественную миелому, болезнь Ходжкина и диффузную неходжкинскую лимфому; используется для вспомогательной терапии остеогенной саркомы и рака молочной железы. Доксо-рубицин, в основном, применяют в комбинации с другими средствами (например, циклофосфами-дом, цисплатином и с производными нитрозомочевины), с которыми он действует как синергист, вызывая более продолжительную ремиссию, чем при монотерапии. При таком методе использования уменьшаются некоторые токсические эффекты, которые проявились бы при назначении больших доз доксорубицина.

Основное назначение даунорубицина - лечение острого лейкоза. В данном случае препарат обладает несколько большей активностью, чем док-сорубицин. Однако даунорубицин имеет более узкий спектр применения; эффективность его действия в случае плотных опухолей, по-видимому, ограничена.

Новый аналог антрациклина - идарубицин прошел полное клиническое испытание и сейчас одобрен для применения в лечении острого мие-лоидного лейкоза (ОМЛ). В комбинации с цита-рабином идарубицин, по-видимому, более активен, чем даунорубицин, вызывая полную ремиссию у пациентов с ОМЛ. Наблюдается некоторое увеличение продолжительности жизни при применении комбинации идарубицина и цитарабина по сравнению с комбинацией даунорубицина и цитара-бина.

Побочные реакции

Как и многие другие цитотоксические средства, антрациклины подавляют функции костного мозга, но кратковременно и с быстрым восстановлением. Токсические эффекты более выражены у ант-рациклинов (доксорубицина и даунорубицина), чем у других средств, включая потенциально необратимую, кумулятивную дозозависимую кардиотоксичность. Механизм кардиотоксического действия до сих пор изучается и, видимо, включает чрезмерную внутриклеточную опосредованную доксорубици-ном продукцию свободных радикалов в миокарде. Это явление редко отмечается при приеме доксо-рубицина в дозе меньше 500 мг/мг. Применение более низких еженедельных доз или продолжительных инфузий доксорубицина, при которых не достигаются максимальные концентрации в плазме, уменьшает частоту возникновения кардиотоксических эффектов по сравнению с прерывистой (каждые 3-4 недели) схемой применения более высоких доз.

Второй токсический эффект доксорубицина и даунорубицина - сильное или полное облысение при применении в стандартных дозах практически у всех больных.

Дактиномицин

Дактиномицин - противоопухолевый антибиотик, выделенный из Streptomyces.

Механизм действия и фармакокинетика

Дактиномицин прочно связывается с двухцепочечной ДНК посредством встраивания между смежной парой оснований гуанин-цитозин. Дактиномицин блокирует все формы ДНК-зависимого синтеза РНК, причем образование рибосомальной РНК наиболее чувствительно к действию препарата. Репликация ДНК снижается намного меньше, но белковый синтез у клеток, на которые воздействовал препарат, блокируется. Степень восприимчивости к дактиномицину, по-видимому, зависит от способности клеток накапливать и удерживать антибиотик

Приблизительно половина внутривенной дозы дактиномицина (табл. 56-4) остается в неизмененном виде и выводится с желчью; небольшое количество экскретируется с мочой. У препарата небольшое время полусуществования в плазме. Дактиномицин раздражает ткани, поэтому его вводят осторожно, избегая попадания в околососудистые ткани. После введения вены промывают изотоническим раствором натрия хлорида.

Клиническое применение

Дактиномицин используют в комбинации с хирургическим вмешательством и с винкристином (с или без лучевой терапии) для вспомогательного лечения опухоли Вильмса. Его также применяют вместе с метотрексатом для проведения потенциально излечивающей терапии пациентов с локализованной или рассеянной хориокарциномой беременных.

Побочные реакции

Подавление функции костного мозга (основной дозозависимый токсический эффект препарата) обычно выявляется в течение 7-10 дней. Все форменные элементы крови чувствительны, но особенно тромбоциты и лимфоциты, следствием чего является в ряде случаев тяжелая тромбоцитопения. Также отмечают тошноту и рвоту, диарею, язвы полости рта и кожные высыпания. Препарат оказывает иммуносупрессорное действие, поэтому пациентам, принимающим дактиномицин, не следует назначать вакцины живых вирусов. Иногда наблюдаются облысение и различные кожные нарушения. Дактиномицин, как и антрациклины, при проведении повторной лучевой терапии способствует рецидивированию поражений кожи, наблюдавшихся в местах предыдущего облучения (radiation recall).

Пликамицин

Пликамицин (генерик - митрамицин) является одним из хромомициновых антибиотиков, выделенных из Streptomyces рИсаЬш. Механизм действия пликамицина, по-видимому, включает связывание с ДНК, возможно, через комплекс антибиотик-Mg2+; это взаимодействие прерывает ДНК-зависи-мый синтез РНК. Кроме того, препарат снижает концентрацию кальция в плазме, очевидно посредством воздействия на остеокласты, которое не зависит от эффекта на опухолевые клетки (используется при гиперкальциемии, глава 41). Пликами-цин слабоэффективен при лечении тестикулярных раков, невосприимчивых к стандартному лечению, но он чаще используется для устранения тяжелой гиперкальциемии, обусловленной злокачественным заболеванием.

Токсические эффекты пликамицина включают тошноту и рвоту, тромбоцитопению, лейкопению, гипокальциемию, кровотечения и токсическое повреждение печени. Пликамицин в настоящее время применяется не только для лечения гиперкаль-циемии, но и по некоторым другим показаниям.

Митомицин

Митомицин (митомицин С) - антибиотик, выделенный из Streptomyces се^р(Ош. Он содержит хинон, карбамат и азиридиновые группы, каждая из которых вносит свой вклад в противоопухолевую активность. Препарат относится к “биовосстановительным” алкилирующим средствам. Он подвергается метаболической (ферментативной) восстановительной активации с образованием алкилирующего средства, которое перекрестно связывается с ДНК. Испытывающие гипоксию стволовые клетки плотных (солидных) опухолей находятся в условиях, благоприятных для течения восстановительных реакций, и являются более чувствительными к цитотоксическому действию митомицина, чем нормальные и оксигенированные опухолевые клетки. Считают, что митомицин является CCNS-алкили-рующим препаратом. Хотя митомицин - один из наиболее токсичных препаратов, разрешенных для клинического использования, он является лучшим средством в качестве вспомогательного препарата при лучевом воздействии на опухолевые клетки в состоянии гипоксии. Расширяется его использование в комбинированной химиотерапиии (вместе с блеомицином и винкристином) для лечения чешуйчато-клеточной карциномы шейки матки и аденокарцином желудка, поджелудочной железы и легких (вместе с доксорубицином и фторурацилом).

Препарат также применяется в качестве средства второго ряда для лечения метастатического рака ободочной кишки. Особое положение занимает ми-томицин в местном внутрипузырном лечении малых папиллом мочевого пузыря. Препарат вводят в мочевой пузырь в дистиллированной воде обычно на 3 часа, курс лечения составляет несколько недель. Системно всасывается очень незначительное количество препарата, и потому он достаточно эффективен в уменьшении частоты появления таких опухолей мочевого пузыря.

При внутривенном введении митомицин исчезает из сосудистого русла быстро. Вероятно, он элиминируется в основном за счет метаболизма в печени. Митомицин вызывает тяжелую миелосупрес-сию с относительно поздним токсическим действием на все три ростковых элемента костного мозга. Высоковыраженные токсические эффекты наступают после приема повторных доз. Эта поздняя форма токсических эффектов проявляется в поражении стволовых клеток гемопоэза Тошноту, рвоту и анорексию обычно отмечают через короткий промежуток времени после инъекции, также иногда выявляют поражение почек и интерстициальную пневмонию.

Блеомицин

Блеомицины представляют ряд противоопухолевых антибиотиков, продуцируемых Streptomyces иеНкШш. В клинике применяется смесь (Бленок-сан) i i различных гликопептидов с главными компонентами - блеомицином А2 и блеомицином В2. Блеомицин, по-видимому, действует посредством связывания с ДНК, что приводит к разрыву одной или обеих цепочек с последующим образованием свободных радикалов и подавлением синтеза ДНК. Полагают, что фрагментация ДНК происходит вследствие окисления комплекса ДНК-блеоми-иНН^е(П) и приводит к хромосомным аберрациям. Блеомицин является CCS-препаратом, который вызывает скопление клеток в фазе G2. Этот эффект, по-видимому, доЗозависИм, и хроническое введение низких доз повторными инъекциями или продолжительными инфузиями считается наиболее эффективной схемой применения. Препарат действует как синергист с другими средствами - винблас-тином и цисплатином - в излечивающей терапии тестикулярных видов рака. Его также применяют для лечения чешуйчато-клеточных карцином голо вы и шеи, шейки матки, кожи, полового члена и пря мой кишки и для комбинированной химиотерапии лимфом. По специальному показанию блеомицин используют для внутриполостного лечения злокачественных выделений при раке яичников и молочной железы. Препарат можно вводить подкожно, внутримышечно или внутривенно, а также внутрь полостей (табл. 56-4). Максимальная концентрация блеомицина в крови после внутримышечной инъекции наблюдается в течение 30-60 минут. Внутривенные инъекции сходных доз вызывают более высокий пик концентрации, а предельное время полусуществования составляет около 2.5 часов.

Побочные эффекты включают летальные анафилактические реакции и высокую частоту возникновения лихорадки, с ознобом или без, особенно у больных с лимфомой. Лихорадка может привести к дегидратации и гипотензии у чувствительных пациентов, поэтому обычно применяют пробные малые дозы препарата для предупреждения этого потенциально тяжелого токсического эффекта. Более распространенные токсические эффекты включают анорексию, образование пузырей и гиперкератозы ладоней. Легочный фиброз, этот смертельный побочный эффект, развивается редко, как правило, у пожилых пациентов. Препарат не дает значимого миелосупрессивного эффекта поэтому он может быть включен в некоторые схемы комбинированной химиотерапии, поскольку не оказывает дополнительного токсического действия на костный мозг.

Гормональные средства

Стероидные гормоны и антистероидные препараты

Взаимодействие между гормонами и гормонза-висимыми опухолями было впервые выявлено в 1896 г., когда Битсон (Beatson) продемонстрировал, что овариэктомия вызывает улучшение состояния у женщин с прогрессирующим раком молочной железы. Половые гормоны и гормоны надпочечников сейчас применяются для лечения некоторых типов онкологических заболеваний. Поскольку половые гормоны имеют отношение к стимуляции и контролю пролиферации и функции определенных тканей, включая молочную железу и предстательную железу, рак, возникший в этих тканях, может быть подавлен или стимулирован соответствую щим изменением гормонального баланса. Следствием этого явилась разработка паллиативной терапии рака молочной железы и рака предстательной железы половыми гормонами или методом удаления определенных эндокринных органов.

Кортикостероиды надпочечников (особенно аналоги глюкокортикоидов) применяются для лечения острого лейкоза, лимфом, миеломы и других гематологических видов рака, а также прогрессирующего рака молочной железы и как вспомогательные средства в лечении гиперкальциемии, появляющейся при многих видах рака. Эти стероиды вызывают разрушение лимфоцитов, регресс лимфатических узлов и подавление роста определенных мезенхимальных тканей.

Большинство стероидных гормонов, применяемых для лечения рака, перечислены в табл. 56-5.

Фармакологические эффекты

Механизм действия стероидных гормонов в отношении рака лимфатической системы, рака молочной железы и предстательной железы частично изучен. Стероидные гормоны связываются с рецепторными белками в раковых клетках. Восприимчивость к эндокринной терапии предопределяет высокое содержание рецепторных белков. В опухолевых клетках выявлены высокоспецифичные рецепторные белки для эстрогенов, прогестерона, кортикостероидов и андрогенов. Как и в нормальных клетках, стероидные гормоны образуют подвижный комплекс стероид-рецептор, который непосредственно связывается с ядерным агистоновым протеином ДНК, активируя транскрипцию соответствующих кластеров генов.

Большинство стероидчувствительных видов рака имеют специфические рецепторы. Клетки преднизончувствительных лимфом и эстрогенчув-ствительных опухолей молочной железы и предстательной железы содержат, соответственно, специфические рецепторы для кортикостероидов, эстрогенов и андрогенов. В настоящее время доступно проведение анализа биопсийных образцов на содержание стероидных рецепторов, по результатам которого можно предсказать, кому из пациентов наиболее вероятно поможет терапия стероидами. Измерение эстрогеновых белков рецепторов (ER) и белков рецепторов прогестерона (PH) является стандартным клиническим тестом при раке молочной железы. Ей.- или Рй-положительные результа ты предопределяют чувствительность к гормональному подавлению опухоли или вспомогательной терапии, в то время как пациенты, опухоли которых являются Ей-отрицательными, в основном, не реагируют на такое лечение.

Клиническое применение

Половые гормоны используют для лечения рака молочной железы у женщин и мужчин, рака предстательной железы и рака эндометрия матки (табл. 56-7). Изучение андрогенных, эстрогенных и прогестероновых половых гормонов выявило их важность для лечения неоперабельных опухолей молочной железы, предстательной железы и эндометрия. В заместительных дозах эстроген может стимулировать рост рака молочной железы и эндометрия. Удивительно, что высокие дозы эстрогена, которые терапевтически целесообразны в случае метастатического рака молочной железы, в значительной степени замещены антиэстрогенами. В случае рака предстательной железы андрогены стимулируют рост опухоли, а введение эстрогенов приводит к подавлению продукции андрогенов. Препараты, которые блокируют андрогенные рецепторы или восстановление тестостерона до дигидротестостерона (активный андроген предстательной железы), также применимы для лечения рака предстательной железы.

Побочные реакции

Андрогены, эстрогены и гормоны коры надпочечников вызывают задержку жидкости в организме, поскольку они уменьшают выведение Na+. Длительное применение андрогенов и эстрогенов сопровождается, соответственно маскулинизацией или феминизацией. Продолжительное применение адренокортикостероидов может привести к гипертензии, диабету, повышенной чувствительности к инфекции и развитию кушингоидной внешности (“луноподобное лицо”; глава 38, табл. 56-5).

Ингибиторы эстрогенов и андрогенов

Ингибитор эстрогенов тамоксифен имеет исключительное значение в лечении рака молочной железы. Он также эффективен в отношении проге-стеронустойчивого рака эндометрия. В настоящее

ТАБЛИЦА 56-5. Гормональноактивные средства: схема дозировки и токсичность

Гормональные средства

Обычная дозировка для взрослых

Острая токсичность

Поздняя токсичность

Андрогены

Тестостерона пропионат

100 мг в/м 3 раза в неделю

Нет

Задержка жидкости, маскулинизация

Флюоксиместерон

(Галотестин)

10-20 мг/день энтерально

Нет

Холестатическая желтуха у некоторых пациентов, принимающих флуоксиместерон

Антиандрогены

Флутамид (Эулексин)

500 мг/день энтерально

Нет

Нет

Эстрогены

Диэтилстильбэстрол

1-5 мг энтерально 3 раза

Иногда тошнота

Задержка жидкости,

вдень

и рвота

феминизация, маточ-

Этинил эстрадиол

3 мг/день энтерально

ные кровотечения

(Эстинил)

Антиэстрогены

Тамоксифен (Нолвадекс)

20 мг/день энтерально

Нет

Нет

Прогестины

Гидроксипрогестерона

1 г в/м два раза в неделю

Нет

Нет

капроат

Медроксипрогестерон

(Провера)

100-200 мг/день энтерально; 200-600 мг энтераль-но два раза в неделю

Нет

Нет

Мегестрола ацетат (Мегейс)

40 мг энтерально 4 раза вдень

Нет

Задержка жидкости

Адренокортикостероиды

Гидрокортизон

40-200 мг/день энтерально

Нет

Задержка жидкости, ги-

Преднизон 20-100 мг/день энтерально Агонисты гонадотропинрилиэинг-гормона

Нет

пертензия, диабет повышенная чувствительность к инфекции, “луноподобное”лицо

Госерелина ацетат

3.6 мг п/к один раз

Преходящее появле-

Нет

(Золадекс)

в месяц

ние симптомов

Леупролид(Лупрон)

7.5 мг п/к раз в месяц

"Приливы” жара (приступообразные ощущения жара)

Нет

Ароматические ингибитор

Аминоглютетимид

(Цитадрен)

250 мг энтерально два раза в день, с гидрокортизоном, 20 мгдва раза вдень

Головокружения, сыпь

Нет

Ингибитор пептидного гормона

Октреотид (Сандостатин)

100-600 мкг/день п/к в 24 дробных дозах

Тошнота и рвота

Нет

время тамоксифен проходит клинические испытания в качестве химиопрофилактического средства у женщин с высоким риском возникновения рака молочной железы. Тамоксифен действует как конкурентный парциальный агонист-ингибитор эстрогенов и связывается с рецепторами эстрогена эст-рогенчувствительных тканей и опухолей. Однако тамоксифен обладает константой аффинитета к Ей. в 10 раз меньшей, чем эстрадиол, что диктует необходимость удаления эндогенного эстрогена для достижения оптимального эффекта антиэстрогена.

Необходимая концентрация тамоксифена в плазме достигается после энтерального приема. Препарат обладает гораздо большим периодом полувыведения, чем эстрадиол. Обычная дозировка составляет 10 мг два раза в день (табл. 56-5), хотя дозы до 100 мг/м2 вводили без появления признаков токсичности. Для достижения постоянной концентрации активного метаболита (моногидроксита-моксифена) в плазме при схеме приема по 20 мг/день может потребоваться несколько недель, поэтому рекомендуют начинать в первый день с “нагрузочного курса” 80 мг.

Побочные реакции в обычном диапазоне доз умеренные. Наиболее часто наблюдаются “приливы” жара. Иногда отмечают тошноту, а также задержку жидкости. В ряде случаев происходит “внезапное обострение” рака груди, которое, как правило, исчезает при продолжении терапии.

При прогрессирующем раке молочной железы клиническое улучшение отмечают у 40-50 % пациентов, принимающих тамоксифен. Для этих больных характерно: 1) отсутствие эндогенных эстрогенов (овариэктомия или состояние постменопаузы) и 2) наличие рака молочной железы, при котором выявляются Ей- или Рй-белки. При применении в качестве вспомогательной терапии при хирургическом вмешательстве у женщин в состоянии постменопаузы с Ей-положительным раком молочной железы тамоксифен достоверно увеличивал срок жизни. Кроме прямого антиэстрогенного эффекта на опухолевые клетки, тамоксифен также подавляет уровень инсулинподобного фактора роста I и регулирует локальную продукцию трансформирующего фактора роста (3 (TGFp). Эти эндокринные эффекты тамоксифена можно считать основой определенного противоопухолевого действия в отношении других типов опухолей - рака яичников и меланомы.

Антиандроген флутамид одобрен FDA для лечения рака предстательной железы. Его используют для устранения остаточных андрогенных эффектов после орхиэктомии или в сочетании с леупро-лидом. Финастерид, нестероидный ингибитор 5а-тестостеронредуктазы (глава 39), фермента, который превращает тестостерон в дигидротестостерон, находится в стадии изучения как средство лечения рака Он считается многообещающим препаратом, поскольку способен предотвращать эффекты андрогенов на опухолевую ткань предстательной железы без подавления продукции андрогенов или действия на другие ткани.

Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона

Леупролид (ацетат) и госерелин являются синтетическими пептидными аналогами естественного гонадотропинрилизинг-гормона (GnRH, LHRH) (главы 36 и 39). Эти аналоги более сильны, чем естественный гормон, и действуют как агонисты GnRH, с парадоксальным результатом действия на гипофиз при продолжительном приеме (или как депо-препараты) - сначала стимуляция, за которой следует подавление высвобождения фолликулостимулирующего гормона и лютеинизирующего гормона, что приводит к снижению тестикулярного синтеза андрогенов. Именно это явление обусловливает эффективность данных средств при лечении метастатической карциномы предстательной железы.

Леупролид сравнивали с диэтилстильбэстролом (ДЭС) при стандартной гормональной терапии последним рака предстатательной железы. Подавление синтеза андрогена и уменьшение в сыворотке простатической кислой фосфатазы (маркера метастатического распространения рака) у обоих препаратов примерно одинаково. Однако болезненная гинекомастия, тошнота, рвота, отек и тромбоэмболии встречаются при применении леупролида со значительно меньшей частотой. Леупролид и госерелин дороже, но разница в затратах исчезает при оценке общей стоимости лечения осложнений, вызванных применением ДЭС, или стоимости операции и госпитализации по поводу орхиэктомии. При приеме леупролина и госерелина один раз в месяц формируется продолжительно действующее депо. Эндокринные эффекты этих средств могут успешно использоваться для лечения гормонзависимого рецеп-торположительного рака молочной железы, но это показание к применению еще требует изучения.

Ингибиторы ароматазы

Аминоглютетимид является ингибитором синтеза стероидов надпочечниками на первом этапе (превращение холестерола в прегненолон; глава 38). Аминоглютетимид также ингибирует вненадпочечниковый синтез эстрона и эстрадиола. Кроме прямого действия на стероидогенез в надпочечниках, аминоглютетимид ингибирует фермент арома-тазу, который превращает андроген надпочечников андростендион в эстрон. Такая ароматизация андрогенного предшественника в эстроген может происходить в жировой клетчатке тела. Поскольку эстрогены усиливают рост рака молочной железы, синтез эстрогена в жировой ткани за пределами половых желез может быть важным для роста рака молочной железы у женщин в постклимактерическом периоде.

Аминоглютетимид эффективен для лечения метастатического рака молочной железы у женщин, опухоль которых содержит значительное количество рецепторов к эстрогену и прогестерону. Ами-ноглютетимид обычно назначают совместно с гидрокортизоном (в замещающих дозах) для того, чтобы избежать симптомов надпочечниковой недостаточности. Гидрокортизон предпочтительнее декса-метазона, поскольку последний усиливает скорость катаболизма аминоглютетимида. Побочные эффекты аминоглютетимида включают редкие головокружения, заторможенность, нарушения зрения и сыпь.

Аминоглютетимид совместно с гидрокортизоном обычно применяется для вспомогательной терапии второго ряда у женщин, которые лечились тамоксифеном, что обусловлено большим количеством побочных эффектов у аминоглютетимида, чем у тамоксифена. Тем не менее аминоглютетимид можно применять и для начальной гормонотерапии. Исследуются другие более сильные и селективные ингибиторы ароматазы.

Противоопухолевые средства разных групп (табл. 56-6)

Амсакрин

Амсакрин - это производное 9-анилиноакридина, которое вызывает разрыв хромосом. Этот препарат встраивается между парами оснований ДНК, нарушает форму двойной спирали и вызывает разрыв одной или двух цепочек ДНК и перекрестное связывание ДНК-белок. Считается, что разрыв цепочки ДНК происходит посредством образования комплекса топоизомераза П-ДНК при участии амсакрина.

Амсакрин большей частью метаболизируется печенью и имеет период полувыведения 8-9 часов. При нарушении функции печени происходит значительное увеличение времени его пребывания в плазме. Амсакрин обладает значительной активностью в отношении антрациклин- и цитарабинустой-чивого острого миелобластного лейкоза, прогрессирующих карцином яичников и лимфом. Гематологический токсический эффект определяется дозой. Сообщалось о случае остановки сердца во время инфузии амсакрина.

Аспарагиназа

Аспарагиназа (Ь-аспарагинамидогидролаза) является ферментом, который выделяется из бактерий. Препарат используется для лечения детского острого лейкоза. Аспарагиназа действует опосредованно через катаболический распад аспарагина в сыворотке до аспарагиновой кислоты и аммония. Концентрация глютамина в крови также уменьшается. Это приводит к подавлению синтеза белка опухолевыми клетками, для которых требуется внешний источник аспарагина. В результате низкого или дефицитного уровня синтеза аспарагина блокируется пролиферация клеток. Большинство неопухолевых клеток могут синтезировать аспарагин и поэтому являются менее чувствительными к действию аспарагиназы.

Гидроксимочевина

Гидроксимочевина (Н^СО^НОН) является аналогом мочевины. Механизм действия заключается в подавлении синтеза ДНК в S-фазе. Препа-

Препарат

Обычная дозировка

Острая токсичность

Отсроченная токсичность

Амсакрин

90 мг/м2 в/в в течение 5 дней (лейкоз)

Тошнота

Подавление функции костного мозга

Аспарагиназа

20000 МЕ/м2 ежедневно

Тошнота и лихорадка, аллер-

Гепатотоксичность, депрессия,

(Элспар)

в/в в течение 5-10 дней

гические реакции

панкреатиты

Гидроксимочевина

300 мг/м2 энтерально в

Тошнота и рвота

Подавление функции костного

(Гидреа)

течение 5 дней

мозга

Митотан

(Лизодрен)

6-15 г/день энтерально

Тошнота и рвота

Дерматиты, диарея, депрессия

Митоксантрон

10-12 мг/м2 в/в каждые

Тошнота

Подавление функции костного

(Новантрон)

3-4 недели

мозга, иногда кардиотоксичность, умеренное облысение

Хинакрин

100-300 мг/день внутриполостные инъекции в течение 5 дней

Локальная боль и лихорадка

Нет

рат ингибирует фермент нуклеотидредуктазу, вызывая истощение пула дезоксинуклеозидтрифосфа-та. Гидроксимочевину назначают внутрь. Основное применение - лечение меланомы и хронического миелолейкоза. Однако препарат играет второстепенную роль в обоих случаях. Главный побочный эффект - подавление функции костного мозга. В больших дозах (> 40 мг/кг в сутки) может возникнуть мегалобластоз, толерантный к витамину В,2 и фолиевой кислоте. Желудочно-кишечные симптомы, включая тошноту, рвоту и диарею, обычно наблюдаются у пациентов, принимающих гидро-ксимочевину в больших дозах.

Митоксантрон

Митоксантрон (дигидроксиантрацендион) является соединением антроцена, чья структура сходна с антрациклиновым кольцом. Препарат связывается с ДНК, вызывает разрыв цепочки и ингибирует синтез и ДНК, и РНК. Недавно он был одобрен для лечения резистентного острого лейкоза. Время полувыведения митоксантрона из плазмы составляет приблизительно 32 часа; большей частью он выводится с фекалиями. Митоксантрон активен при лечении и взрослого, и детского острого миелобластного лейкоза, неходжкинской лимфомы и рака молочной железы. Лейкопения является дозозависимым токсическим эффектом, также наблюдаются умеренная тошнота и рвота, стоматиты и облысение. Препарат оказывает незначительное кардиотоксическое действие, обычно проявляющееся аритмиями.

Митотан

Этот препарат (рис. 38-4) является предшественником ДДТ. Первоначально были обнаружены его адренолитические свойства при действии на собак. Впоследствии установлено, что его можно применять для лечения карциномы надпочечников. Препарат вызывает регрессию опухоли и уменьшение чрезмерной секреции стероидов надпочечниками, что часто наблюдается при этом злокачественном заболевании. Токсические эффекты включают кожные высыпания, диарею и депрессию, анорексию, тошноту, сонливость и дерматиты.

Считают, что использование митотана должно быть ограничено только лечением карциномы надпочечников.

Производные ретиноевой кислоты

Все теранс-ретиноевые кислоты (этретинаты) вызывают ремиссию у пациентов с острым проми-елоцитарным лейкозом (ОПЛ) посредством индукции окончательной дифференциации, при которой лейкемические промиелоциты теряют способность к пролиферации. ОПЛ связана с t(15;17) хромосомной транслокацией, которая разрывает ген для ядерного а-рецептора ретиноевой кислоты и вносит его в ген, называемый PML. Этот химерный ген, который экспрессирует аберрантные формы рецептора а-ретиноевой кислоты, присутствует фактически у всех пациентов с геном PML и, по-видимому, отвечает за чувствительность ко всем транс-ре-тиноевым кислотам.

13-//ис-ретиноевая кислота (изотретиноин) дает значительный эффект как химиопрофилактическое вспомогательное средство, используемое для предотвращения рецидивов первичных опухолей у пациентов с чешуйчато-клеточной карциномой головы и шеи.

Наиболее частые токсические эффекты ретинои-дов включают влияния на кожу, слизистые оболочки, скелет, печень и тератогенные эффекты.

Факторы роста костного мозга

Применение стимулирующих факторов костного мозга при химиотерапии может уменьшить частоту возникновения и тяжесть нейтропенического сепсиса и других осложнений. С недавнего времени применяют два фактора роста костного мозга, которые стимулируют рост нейтрофилов: фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов (G-CSF), и фактор, стимулирующий гранулоциты-макрофа-ги (глава 32). Специфические показания к их применению еще уточняются, но ясно, что они могут сократить период госпитализации после трансплантации костного мозга и уменьшить частоту появления инфекций, обусловленных тяжелой нейтропе-нией.

Исследуемые средства

Некоторые препараты, упомянутые в тексте, в США находятся в статусе исследуемых до тех пор, пока их эффективность и безопасность не будут установлены. В особых случаях, когда лечение одним из этих средств является оправданным, препарат может быть взят на испытание в клинику университета или Центр рака или использован после контакта с Отделом по лечению рака Национального института проблем рака (The Division of Cancer Treatment of the National Cancer Institute), который может предоставить дальнейшую информацию и дать список специалистов, которые уполномочены применять эти средства.

Такой статус имеют генцитабин, амонафид, аза-цитидин и амсакрин - средства, применяемые при остром лейкозе. К другим соединениям, все еще находящимся в стадии изучения, относятся сура-мин, таксотер, тенизоламид и 9-амино-20(в)-камп-тотецин. Все эти препараты дают значительные токсические эффекты. До тех пор, пока фармакология этих средств не будет полностью изучена и не подтвердится польза их основных эффектов, применение будет ограничиваться клиническими исследованиями.

II. Клиническая

фармакология

противоопухолевых

химиотерапевтических

средств

(табл. 56-7)

Знание кинетики пролиферации опухолевых клеток, а также информация о фармакологии и механизме действия противоопухолевых химиотерапевтических средств приобретают важное значение в создании оптимальной схемы химиотерапевтического лечения пациентов с раковыми заболеваниями. Стратегия выработки схемы лечения требует знания особых характеристик специфических опухолей: например, имеется ли быстро растущая фракция? существует ли высокая скорость спонтанной смерти клеток? находится ли большая часть клеток в фазе G0? имеется ли значительная фракция гипоксических стволовых клеток, образующих опухоль? находятся ли аналогичные им здоровые клетки под гормональным контролем? Знание фармакологии специфических средств необходимо в такой же степени: например, обладает ли препарат особым аффинитетом, чтобы быть захваченным опухолевой клеткой (стрептозоцин)? являются ли опухолевые клетки чувствительными к препарату? действует ли препарат специфически на клеточный цикл?

Средства, которые действуют на клеточный цикл, часто могут быть использованы более эффективно после лечения циклонеспецифическими препаратами (например, алкилирующими средствами);

Диагноз

Современные препараты выбора для лечения

Другие используемые средства

Острый лимфоцитарный

Индукция: винкристин + преднизон, под-

Аспарагиназа, даунорубицин, кармус-

лейкоз

держание ремиссии: меркаптопурин, метотрексат и циклофосфамид в различных комбинациях

тин, доксорубицин, цитарабин, алло-пуринол1, краниоспинальная лучевая терапия

Острый миелоцитарный

Комбинированная химиотерапия: цитара-

Метотрексат, тиогуанин, меркаптопу-

и миеломоноцитар-

бин и митоксантрон или даунорубицин,

рин, аллопуринол’, митоксантрон,

ный лейкоз

или идарубицин

азацитидин2, амсакрин2, зтопозид

Хронический лейкоцитарный лейкоз

Хлорамбуцил и преднизон (если показан)

Винкристин, андрогены’, аллопури-нол1, доксорубицин, флударабин2

Хронический миелобла-стный лейкоз

Бусульфан или интерферон

Винкристин, меркаптопурин, гидрокси-мочевина, мелфалан, интерферон, аллопуринол’

Болезнь Ходжкина (ста

Комбинированная химиотерапия: ме-

Винбластин, доксорубицин, ломустин,

дии III и IV)

хлорэтамин, винкристин, прокарбазин, преднизон (МОРР)

дакарбазин, этопозид, ифосфамид, блеомицин, интерферон

Неходжкинская

Комбинированная химиотерапия: цикло-

Блеомицин, ломустин, кармустин, зто-

лимфома

фосфамид, доксорубицин,винкристин, преднизон

позид, интерферон, митоксантрон, ифосфамид

Множественная миелома

Мелфалан плюс преднизон или мультипрепаратная комбинированная химиотерапия

Циклофосфамид, винкристин, кармус-тин, интерферон, доксорубицин, ан-дрогены1

Макроглобулинемия

Хлорамбуцил

Флударабин2, преднизон

Истинная полицитемия

Бусульфан, хлорамбуцил или циклофосф-амид

Радиоактивный 32Р

Карцинома легких

Этопозид + цисплатин

Метотрексат, винкристин, винбластин, доксорубицин, митомицин С

Карцинома головы и шеи

Фторурацил + цисплатин

Метотрексат, блеомицин, гидроксимо-чевина, доксорубицин,винкристин

Карцинома эндометрия

Прогестины или тамоксифен

Доксорубицин, цисплатин, карбоплатин

Карцинома яичника

Циклофосфамид и цисплатин или карбо-платин

Доксорубицин, мелфалан, фторурацил, винкристин, алтретамин (гексаметилмеламин), блеомицин, таксол

Карцинома шейки матки Цисплатин, карбоплатин

Ломустин, циклофосфамид, доксору-бицин, метотрексат, митомицин, блеомицин, винкристин, интерферон, 13-цис-ретиноевая кислота

Карцинома молочной же

1. Вспомогательная химиотерапия или та

Циклофосфамид, доксорубицин, винк-

лезы

моксифен после первичной операции на молочной железе 2. Комбинированная химиотерапия или гормональные манипуляции при поздних рецидивах

ристин, метотрексат, фторурацил, таксол, митоксантрон, преднизон1, мегестрол, андрогены1, аминоглюте-тимид

Хориокарцинома (тро-

Один метотрексат или этопозид и цис-

Винбластин, меркаптопурин, хлорам-

фобластические новообразования)

платин

буцил, доксорубицин

ТАБЛИЦА 56-7. (Продолжение)

Диагноз

Современные препараты выбора для лечения

Другие используемые средства

Карцинома яичек Комбинированная химиотерапия: циспла- Метотрексат, дактиномицин, пликамитин, блеомицин и этопозид цин, винбластин, доксорубицин, циклофосфамид, этопозид, ифосфамид + месна1

Карцинома предстатель- Эстрогены или GnRH-агонист+флутамид Аминоглютетимид, доксорубицин, цис-ной железы платин, преднизон1, эстрамустин, фторурацил, прогестины, сурамин

Опухоль Вильмса Винкристин плюс дактиномицин после Метотрексат, циклофосфамид, доксооперации и лучевой терапии рубицин

Нейробластома Циклофосфамид + доксорубицин и винк- Дактиномицин, даунорубицин, циспларистин тин

Карцинома щитовидной Радиойодин (1311), доксорубицин, циспла- Блеомицин, фторурацил, мелфалан железы тин

Карцинома надпочечни- Митотан Сурамин2

Карцинома желудка или Фторурацил+доксорубицин и митомицин поджелудочной железы

Карцинома ободочной Фторурацил + лейковорин или интерфе-кишки рон (или оба)

Карциноид Доксорубицин + циклофосфамид

Инсулинома Стрептозоцин, интерферон

Остеогенная саркома Доксорубицин или метотрексат

Разнообразные саркомы Доксорубицин + дакарбазин

Гидроксимочевина, ломустин, циспла-тин

Циклофосфамид, митомицин, производные нитрозомочевины Интерферон, дактиномицин, метисер-гид', стрептозоцин, октреотид Доксорубицин, фторурацил, митоми-цин, стрептозоцин

Циклофосфамид, дакарбазин, интерферон

Метотрексат, дактиномицин, ифосфамид + месна1, винкристин, винблас-

Меланома

Дакарбазин, цисплатин

Ломустин, гидроксимочевина, митоми-цин, дактиномицин, интерферон, та-моксифен

' Под держивающее средство, не онколитик.

2 Исследуемое средство. Лечение возможно при помощи квалифицированных специалистов и через центры, уполномоченные National Cancer Institute и Cooperative Oncology Groups.

этот принцип проверялся на немногих опухолях человека, но с возрастающим успехом. В создании комбинированных химиотерапевтических программ важно определение истинного синергизма (опухолевые клетки поражаются в большей степени при использовании комбинации препаратов, чем это можно объяснить простой суммацией эффектов индивидуальных средств) или антагонизма препаратов. Использование комбинации цитарабина с ан-трациклином для лечения острого миелобластного лейкоза и применение винбластина или этопозида вместе с цисплатином и блеомицином для лечения тестикулярных опухолей являются хорошим примером истинного синергизма препаратов в отношении раковых клеток, но не в отношении нормальных тканей.

Предпочтительнее использовать цитотоксические химиотерапевтические средства интенсивными “пульсирующими” курсами каждые 3-4 недели, а не применять схему непрерывного ежедневного лечения. Это позволяет максимально воздействовать на популяцию неопластических клеток с полным гематологическим и иммунологическим восстановлением между курсами, а не держать пациента в состоянии постоянной супрессии при цитотоксической терапии. При таком методе уменьшается частота возникновения побочных эффектов, но не снижается терапевтическая эффективность.

Применение этих принципов хорошо иллюстрируется современным подходом к лечению острого лейкоза, лимфом, опухоли Вильмса и тестикулярных новообразований.

Вспомогательная химиотерапия микрометастазов: комплексная терапия

Несомненно, что наиболее важную роль химиотерапия рака играет в качестве начальной вспомогательной терапии, или терапии “исходного поля", перед проведением лечения другими методами, такими как хирургическое вмешательство или лучевая терапия. Неудачи первичной терапии происходят, главным образом, вследствие скрытых микрометастазов, находящихся за пределами исходной области воздействия. Считают, что наряду с доступными в настоящее время методами лечения эта форма комплексной терапии дает наибольший шанс излечения пациентам с плотными (солидными) опухолями.

Отдаленные микрометастазы обычно имеются у пациентов с одним или более положительными (пораженными) лимфатическими узлами к моменту операции (например, рак молочной железы) и у пациентов с опухолями, имеющими известную предрасположенность к раннему гематогенному распространению (например, остеогенная саркома, опухоль Вильмса). Риск рецидива или метастатического заболевания у таких пациентов чрезвычайно высок (80 %). Только системная терапия может адекватно воздействовать на микрометастазы. Химиотерапевтическая схема лечения, которая, по крайней мере, умеренно эффективна в отношении прогрессирующего рака, может обладать излечивающим потенциалом (при правильной дозировке и схеме лечения) в комбинации с хирургическим вмешательством. Показано, что вспомогательная химиотерапия увеличивает как продолжительность жизни после излечения, так и общую выживаемость у больных с остеогенной саркомой, рабдомиосаркомой или раком молочной железы. Это касается и использования 3 циклов комбинированной химиотерапии (например, “МОРР”) перед полным облучением лимфатических узлов при болезни Ходжкина в стадии !Ш.

При раке молочной железы у женщин в предклимактерическом периоде с метастазами в лимфатические узлы к моменту мастэктомии наблюдается улучшение состояния после комбинированной химиотерапии. Выявлено, что при некоторых схемах проведения цитотоксической химиотерапии достигается увеличение общей продолжительности жизни и продолжительности жизни после излечения. Химиотерапия увеличивает степень излечения в случае высокоопасного первичного рака молочной железы. Активные схемы лечения включают следующие средства, применяемые в различных комбинациях: циклофосфамид, метотрексат, фторурацил, доксорубицин и винкристин. В основном лечение, по крайней мере тремя активными препаратами, было эффективным. Результаты, которые дает комбинированная химиотерапия, превосходят результаты использования только одного препарата, потому что комбинированная химиотерапия лучше справляется с гетерогенностью клеток опухоли и дает больший логарифм подавления опухолевых клеток. Для увеличения ожидаемой эффективности требуются полные дозировки цитотоксических средств. Клинические испытания подтвердили эффективность тамоксифена как вспомогательного средства для лечения женщин в постклимактерическом состоянии с позитивным тестом на рецепторы к эстрогену у первичной опухоли. Вспомогательную терапию тамоксифеном необходимо, вероятно, продолжать в течение многих лет, так как он оказывает цитостатическое, а не цитоцидное действие. Вспомогательная химиотерапия тамоксифе-ном сейчас является стандартом для лечения женщин в постклимактерическом состоянии с положительными лимфатическими узлами и с положительными ER- и PR-тестами опухолей. Считают, что та-моксифен также воздействует на ER-отрицательные опухоли посредством иных механизмов, чем действие на рецепторы к эстрогену. Например, препарат уменьшает в сыворотке концентрацию инсулинподобного фактора роста I и увеличивает концентрацию подавляющего рост фактора TGFp в клетках стромы в пределах опухоли.

Другими показаниями к применению вспомогательной химиотерапии являются колоректальные (фторурацил плюс левамизол или лейковорин), те стикулярные (винбластин, блеомицин и циспла-тин), гинекологические новообразования, опухоли головы и шеи (различные препараты). Таким образом, вспомогательную химиотерапию (имеющую цель излечения пациента) следует проводить больным, которые подверглись первичному хирургическому вмешательству и лучевой терапии и имеют стадию заболевания и гистологический тип опухоли с высоким риском образования микрометастазов. Эти рекомендации относятся к типам опухолей, для которых уже разработана паллиативная химиотерапия и при которых наблюдалась полная ремиссия в далеко зашедших стадиях заболевания. Для каждого случая должно быть тщательно изучено соотношение пользы и риска.

Начальная химиотерапия (до локального хирургического вмешательства) сейчас широко применяется у пациентов с остеогенной саркомой и облегчает проведение сберегающих конечность операций. В настоящее время оценивается необходимость применения начальной химиотерапии для лечения запущенных форм рака молочной железы до проведения операции.

Лейкозы

1. ОСТРЫЙ ЛЕЙКОЗ Детский лейкоз

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) является преобладающей формой лейкоза у детей и наиболее распространенной формой рака у детей. Дети с этим заболеванием в настоящее время имеют относительно хороший прогноз. Некоторые пациенты с неопластическими лимфоцитами, экспрессирующими поверхностные антигенные черты Т-лим-фоцитов, имеют плохой прогноз (глава 57). Цитоплазматический фермент, экспрессируемый нормальными тимоцитами - конечная дезоксицити-дилтрансфераза (конечная трансфераза) - экспрессируется во многих случаях ОЛЛ. Т-клетки при этой болезни также экспрессируют высокий уровень фермента аденозиндезаминазы (АДА). (В этом случае интересно применить ингибитор АДА пен-тостатин [дезоксикоформицин] для лечения таких видов заболевания Т-клеток.) До 1948 г. средняя продолжительность жизни при остром лимфобластном лейкозе составляла 3 месяца. С внедрением антагонистов фолиевой кислоты продолжитель ность жизни значительно увеличилась. Далее было обнаружено, что кортикостероиды, меркаптопурин, винкристин, даунорубицин и аспарагиназа эффективны при лечении этого заболевания. Комбинация винкристина и преднизона плюс другие средства сейчас применяется, чтобы вызвать начальную ремиссию. У более 90 % детей после такой терапии наступает полная ремиссия с минимальными токсическими эффектами. Однако циркулирующие стволовые клетки опухоли часто проникают в головной мозг, и их нельзя уничтожить с помощью данных препаратов, потому что они не проникают через гематоэнцефалический барьер. Была показана эффективность “профилактической” интрате-кальной терапии метотрексатом для предотвращения лейкоза центральной нервной системы (основной механизм рецидива). Поэтому интратекальную терапию метотрексатом необходимо рассматривать как стандартный компонент начальной схемы лечения детей с ОЛЛ. К альтернативным методам предотвращения лейкоза центральной нервной системы, которые также считаются действенными, относятся интратекальное введение цитарабина и краниоспинальное облучение. Однако лучевая терапия осевой части ЦНС может привести к задержке роста скелета. При единожды достигнутой полной ремиссии (> трех логарифмов убитых клеток) всегда показана “поддерживающая", или “консолидирующая”, терапия. Она обычно состоит из комбинации энтерального приема метотрексата, меркаптопури-на и циклофосфамида, вводимых или ударными дозами время от времени, или в различных последовательностях. Этот метод “полной терапии” следует считать стандартом лечения, так как он существенно увеличивает показатель излечиваемости детей с острым лейкозом. Считается, что такая терапия дает большую надежду на полное излечение. Средняя продолжительность жизни детей с острым лейкозом сейчас приближается к 4 годам. Во многих медицинских центрах прекращают интенсивную химиотерапию у пациентов, у которых не отмечается признаков рецидива после 3 лет проведения интенсивной химиотерапии. Дети, которые выжили в течение 5 лет при полной ремиссии, обладают более чем 60 % вероятностью постоянной ремиссии или излечения (Rivera, 1993).

Если лейкоз рецидивирует, применяют те же препараты, чтобы вновь вызвать ремиссию. При отсутствии эффекта реиндукцию пытаются вызвать другими средствами (даунорубицин, винкристин, аспарагиназа, метотрексат и др.) в различных комбинациях. Возможность излечения этой смертельной детской болезни стимулировала современные исследования по разработке метода интенсивной комбинированной химиотерапии с использованием уже известных средств плюс аспарагиназа, дау-норубицин и другие экспериментальные препараты и повысила интерес к применению комбинированной химиотерапии при других видах онкологических заболеваний.

Лейкоз у взрослых

У взрослых наблюдается преимущественно ми-елоцитарный острый лейкоз, хотя были выявлены несколько случаев лимфобластного лейкоза. В отличие от ОЛЛ, начальная терапия острого миело-бластного лейкоза (ОМЛ) требует применения препаратов, токсичных в отношении клеток нормального костного мозга. Наиболее активное средство для лечения ОМЛ - цитарабин; однако его лучше использовать в комбинации. Комбинация антрацик-линов с цитарабином вызывает полную ремиссию у 70 % пациентов.

Больному часто требуется интенсивная поддерживающая терапия во время токсического периода начальной химиотерапии, пока не наступит ремиссия. Такая терапия включает: переливание тромбоцитов для профилактики кровотечения, G-CSF для укорочения периода нейтропении и назначение бактерицидных антибиотиков и переливание гра-нулоцитов для подавления инфекций. Более молодые пациенты (< 55 лет), у которых наступила полная ремиссия и у которых есть HLA-совместимые доноры, являются кандидатами для аллогенной трансплантации костного мозга. Химиотерапия высокими дозами и тотальное облучение тела, за которым следует иммунодепрессия, предшествуют процедуре трансплантации. Эта процедура позволяет излечить 40 % соответствующих пациентов с острым лейкозом. Пациенты в возрасте старше 60 лет менее восприимчивы к химиотерапии, главным образом вследствие их меньшей резистентности к инфекции. Обычно ремиссия поддерживается курсами тиогуанина и цитарабина. Митоксантрон, аза-цитидин и амсакрин применяются в качестве средств второго ряда у пациентов с развившейся резистентностью к стандартной терапии. Ожидаемая средняя продолжительность жизни пациентов с ОМЛ, у которых наступила полная ремиссия, сей час возросла до 1 года, а некоторые пациенты находятся в состоянии ремиссии более трех лет. Считается, что примерно 20 % взрослых пациентов, достигших полной ремиссии после проведения современной стандартной химиотерапии, избавлены от рецидивов лейкоза и, вероятно, излечились.

2.ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕПОБЛАСТНЫЙ ЛЕЙКОЗ

Хронический миелобластный лейкоз (ХМЛ) связан с ростом стволовых клеток крови, имеющих хромосомные нарушения. Нарушения в 22-й хромосоме с потерей короткого плеча или его транслокацией в длинное плечо хромосомы 9 определяются в 90 % случаев. Это так называемая Филадельфийская хромосома ^Ь1). Клинические симптомы и течение болезни определяются количеством лейкоцитов и скоростью его возрастания. Большинство пациентов с числом лейкоцитов более 50 000/мкл нуждаются в лечении. Цель лечения - уменьшение количества гранулоцитов до нормального уровня, увеличение концентрации гемоглобина до нормальной и облегчение симптомов, связанных с метаболическими нарушениями. Наиболее эффективный метод лечения, вызывающий ремиссию,- прием интерферона-а или бусульфана с другими алкилирующими средствами (для энтерального приема) или с гидроксимочевиной. Иногда проводят локальное рентгеновское облучение селезенки. На ранней стадии заболевания лечение приводит к быстрому уменьшению размера селезенки, снижению числа лейкоцитов и субъективному улучшению состояния. Интерферон-а может уменьшить или подавить экспрессию Ph' хромосомы в миелоидных предшественниках в костном мозге, но этот эффект редко отмечается при применении цитотоксических средств. Длительная химиотерапия облегчает симптомы и проявления хронического миелобластного лейкоза, но не увеличивает продолжительность жизни. Основное преимущество, которое имеют молодые пациенты с ОМЛ, состоит в возможности аллогенной трансплантации костного мозга, проводимой, когда пациент находится в состоянии ремиссии, предпочтительно в течение первого года после постановки диагноза. Трансплантация костного мозга может излечить до 50 % таких больных.

У пациентов, которым пересадка костного мозга невозможна (например, старше 55 лет и не име ющие HLA-совместимого донора), и у тех, кто не излечился в течение 3-5 лет после постановки диагноза, развивается ускоренная или острая фаза лейкоза. В этом случае назначение гидроксимочевины или меркаптопурина может привести к частичному временному улучшению. Комбинированная химиотерапия, включающая цитарабин, аспарагина-зу и винкристин или гидроксимочевину в сочетании с преднизоном или без него, может дать преходящее облегчение, но прогноз в отношении пациентов с ХМЛ в случае бластнойтрансформации остается неблагоприятным.

3. ХРОНИЧЕСКИЙ ЛИМФОЦИТАРНЫЙ ЛЕЙКОЗ

Лечение хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ ) в значительной степени отличается от такового при хроническом миелобластном лейкозе. Считают, что ХЛЛ является результатом постепенного накопления моноклональных В-лимфоцитов, а не результатом быстрой пролиферации неопластических клеток, в то время как ХМЛ является пролиферативным новообразованием, требующим системного лечения. Диагноз обычно ставится случайно, задолго до развития симптомов. Хотя средняя продолжительность жизни после постановки диагноза составляет всего 3 года, заболевание чаще наблюдается у пожилых пациентов, более высокая смертность которых искажает данные по выживаемости. Многие пациенты, не имеющие симптомов, могут жить в течение длительного времени (например, 5-15 лет) без лечения. Имеет смысл воздерживаться от лечения пациентов, у которых заболевание ограничено лимфоцитозом периферической крови, до тех пор, пока число лимфоцитов не превысит 150 000/мкл. Лечение показано, если развиваются анемия или тромбоцитопения, иммунодефицит, уменьшение массы тела, лихорадка или генерализованное поражение органов.

Терапевтические методы, используемые для лечения ХЛЛ, включают применение кортикостероидов, химиотерапию алкилирующими средствами или флударабином. Часто довольно эффективен преднизон. После начального курса лечения преднизоном по 80 мг/день в течение нескольких недель дозу препарата можно постепенно уменьшить или же перейти на чередующуюся схему дозировки (через день), при которой, фактически, не возникает побочных эффектов. Гемолитическая ане мия может быть серьезной реакцией на прием преднизона, хотя тромбоцитопения часто более устойчива к коррекции.

Хлорамбуцил, вероятно, является самым удобным для энтерального приема алкилирующим препаратом и дает наименьшие побочные эффекты. Обычно доза составляет 0.1 мг/кг/день, но необходимо еженедельное определение числа форменных элементов крови. Циклофосфамид, в качестве альтернативы, можно принимать “ударными курсами” по 1 г/м2 энтерально примерно 4 дня каждые 4-6 недель. Флударабин в настоящее время становится препаратом выбора в лечении ХЛЛ. Цель терапии состоит в ликвидации системных проявлений заболевания; полная нормализация числа лимфоцитов не является необходимой. Лечение можно прекратить сразу же после стабилизации состояния пациента, но поддерживающую терапию следует проводить, если симптомы быстро появятся снова. Локальная терапия рентгеновским облучением способствует уменьшению увеличенных лимфатических узлов, но назначается редко. Важно не перелечить этих, как правило, пожилых пациентов, так как их устойчивость к воздействию понижена.

4. ВОЛОСАТО-КЛЕТОЧНЫЙ ЛЕЙКОЗ

Эта редкая форма лейкоза происходит из специфической субпопуляции В-клеток и имеет симптомы и признаки, сходные с ХЛЛ; однако она поддается традиционной химиотерапии. Применение а-интерферона, который сейчас предпочитают для лечения волосато-клеточного лейкоза (ВКЛ), одобрено FDA. Почти у 90 % больных достигается гематологическое улучшение при применении а-интер-ферона. Ингибиторы аминазиндезаминазы, кладри-бин и пентостатин, являются очень активными в отношении ВКЛ и могут вызвать полную ремиссию (подтвержденную результатами биопсии) даже у пациентов с рецидивами после лечения интерфероном.

Лимфомы

1. БОЛЕЗНЬ ХОДЖКИНА

О причине возникновения болезни Ходжкина известно мало, но ее терапия претерпела революционное улучшение. Болезнь Ходжкина представляет собой л имфому с определенными уникальны ми характеристиками ее естественного происхождения: 1) у нее явная тенденция распространяться из одного вовлеченного лимфатического узла в анатомически смежные узлы каким-то “методичным” способом и 2) она скрыто ограничена только лим-фоидой системой в течение длительного промежутка времени. Может происходить также и внеузловое поражение, например печени, костного мозга, легких и других органов, что является доказательством более “злокачественного” поведения опухоли. Для эффективного лечения этого заболевания и разработки рационального плана лечения необходимо сначала установить степень (стадию) заболевания. Широко распространенное поражение проявляется в таких симптомах, как потливость, анорексия, лихорадка и уменьшение массы тела, а также инфильтрацией других органов, включая легкие, печень и костный мозг.

Интенсивная рентгенотерапия аппаратами высокого напряжения является излечивающей в большинстве случаев ранней стадии болезни Ходжкина, ограниченной областью одного лимфатического узла или нескольких соседних областей выше диафрагмы (стадии I и II). Лучевая терапия также иногда применяется у пациентов без симптомов с III стадией болезни Ходжкина. Как видно из табл. 56-7, в лечении болезни Ходжкина применяются разные химиотерапевтические средства; однако комбинированная химиотерапия дает лучшие результаты.

Комбинированная химиотерапия показана пациентам с III или IV стадиями болезни Ходжкина. Результаты лечения IIIA стадии болезни Ходжкина тремя циклами химиотерапии с последующей полной лучевой терапией узлов превосходят результаты, достигаемые с помощью одной радиотерапии. В стандартной химиотерапии используют комбинацию из 4 препаратов, известную как МОРР (МОПП), содержащую мехлорэтамин, онковин (винкристин), прокарбазин и преднизон. Это лечение проводится повторно в течение по крайней мере 6 месяцев, а иногда в течение 1 года. У более 80 % ранее не лечившихся пациентов с прогрессирующей болезнью Ходжкина (стадии III и IV) наступает полная ремиссия, включая исчезновение всех симптомов и объективных признаков опухоли.

“Не перекрестно-устойчивая” схема лечения, альтернативная МОРР, предложенная Bonadonna, включает доксорубицин (адриамицин), блеомицин, винбластин и дакарбазин (ABVD). Считают, что ABVD-схема по эффективности близка к МОРР и, что более важно, имеет значение при неудачном лечении МОРР-методом. Лечение по данным схемам должно проводиться врачом-онкологом, который знаком с индивидуальными и синергичными токсическими эффектами и противопоказаниями для используемых средств. После развития ремиссии при применении по крайней мере 6 курсов МОРР или ABVD приблизительно у 50 % пациентов исчезают все признаки болезни Ходжкина более чем на 2 года. Комбинация ABVD не сопровождается поздним развитием острого лейкоза, возможно из-за отсутствия в ней алкилирующих средств и прокарбазина.

Примерно половина пациентов, достигших полной ремиссии при применении МОРР или ABVD, излечиваются от болезни Ходжкина.

Производные нитрозомочевины, такие как ло-мустин, также являются эффективными в отношении болезни Ходжкина и применяются с другими средствами для того, чтобы вновь вызвать ремиссию у пациентов с рецидивами после лечения по стандартной схеме. Предложены новые средства, эффективные в лечении болезни Ходжкина, в том числе митоксантрон и меченные изотопом антитела к ферритину.

2. ЛИМФОМЫ "НЕ ХОДЖКИНА"

Клинические характеристики лимфом не Ходжкина (НХЛ) зависят от главных гистопатолошчес-ких черт и иммунологического происхождения неопластических клеток. В основе простейшей применяемой классификации лежит определение типа клеток, а также присутствие или отсутствие узловатости в лимфоматозных тканях. Как правило, при узловатых лимфомах гораздо лучший прогноз (средняя продолжительность жизни больных до 7 лет) по сравнению с прогнозом при диффузной форме лимфомы (средняя продолжительность жизни 1-2 года). Наблюдаемые поражения печени и костного мозга, желудочно-кишечного тракта и локализованные экстралимфатические поражения более обычны для НХЛ, чем для болезни Ходжкина. При этом большая часть пациентов (примерно */3) имеет IV стадию заболевания к моменту обращения к врачу (15 % пациентов - при болезни Ходжкина).

Комбинированная терапия, несомненно, предпочтительней монотерапии в случае диффузной, но не узловатой лимфомы. Узловатые лимфомы являются медленно развивающимися опухолями и на много лучше реагируют на паллиативное лечение одним препаратом, чем диффузные лимфомы. Некоторые диффузные лимфомы излечиваются с помощью доступных средств, в то время как узловатые лимфомы - нет. Действительно, нет доказательств, что комбинированная химиотерапия медленно растущей узловатой лимфомы лучше, чем монотерапия хлорамбуцилом.

Выявлено, что доксорубицин чрезвычайно активен в лечении лимфом не Ходжкина. Несмотря на изучение ряда комбинаций агрессивных препаратов, включая доксорубицин, винкристин, цикло-фосфамид, преднизон, цитарабин, блеомицин, метотрексат и этопозид, ни одна из них, по-видимому, не дала более высоких результатов, чем комбинация из 4 препаратов: циклофосфамида, доксору-бицина, винкристина и преднизона (“CHOP”). Современные данные свидетельствуют, что от '/3 до '/i пациентов с диффузной крупноклеточной лимфомой излечиваются при проведении интенсивной комбинированной химиотерапии. Новые препараты - митоксантрон и паклитаксел - также активны в лечении лимфом не Хождкина. Показано, что а-интерферон вызывает уменьшение (регрессию) опухоли при некоторых узловатых лимфомах. а-Интерферон также применяется в случае периферической Т-клеточной лимфомы. Недавно испытывались моноклональные антитела против антигенов Т- или В-клеток у немногих пациентов с лейкозом или лимфомой, и были выявлены некоторые противоопухолевые эффекты.

Множественная миелома

Эта опухоль плазматических клеток сейчас является одной из “моделей” онкологического заболевания, потому что опухоль возникает из естественных стволовых клеток и опухолевые клетки продуцируют белок-маркер (миеломный иммуноглобулин), который позволяет количественно определить общее содержание в организме опухолевых клеток. Опухоль растет, главным образом, в костном мозге и окружающей кости, вызывая анемию, боль в костях, литические повреждения, переломы костей, а также повышение чувствительности к инфекции. Лечение алкилирующими средствами для энтерального приема, такими как мелфалан или циклофосфамид, и перемежающимися высокими дозами преднизона эффективно у большей части пациентов с миеломой. Был разработан относитель но простой метод комбинированной химиотерапии с использованием мелфалана и преднизона. В случае прогрессирующего заболевания несколько лучшие результаты получены при применении более интенсивной схемы лечения, включающей алкилирующие средства, доксорубицин, нитрозомочевину и алкалоид Vinca. После такого лечения у 75 % пациентов улучшилось состояние, что выражалось в уменьшении симптоматики н увеличении продолжительности жизни. Но в большинстве случаев через 2-3 года лечения развивается устойчивость к химиотерапии. Использование аллогенных трансплантатов костного мозга возможно у пациентов в возрасте до 55 лет.

Альтернативная стратегия была разработана, чтобы по возможности продлить период ремиссии. Для этого пациенты, которые достигли ремиссии после 6-12 месяцев начальной химиотерапии, были переведены на поддерживающую продолжительную терапию а-интерфероном. Поддерживающее лечение интерфероном может удлинить ремиссию, но не увеличивает продолжительность жизни. Учитывая стоимость интерферона и его токсичность, необходимость применения данного метода лечения миеломы остается проблематичной. У пациентов с рецидивом после начальной положительной реакции на химиотерапию применение комбинации вин-кристина и доксорубицина в 4-дневной инфузии с высокой дозой дексаметазона вызывает вторую ремиссию в 70 % случаев. При вновь возникшем рецидиве больных можно “сенситизировать” добавлением к схеме лечения верапамила или циклоспорина. У некоторых пациентов также применяется монотерапия высокими дозами глюкокортикоидов.

Рак молочной железы

1.1 И II СТАДИИ НОВООБРАЗОВАНИЯ

Лечение первичной карциномы молочной железы значительно изменилось в результате улучшения ранней диагностики (в том числе самодиагностики, а также при помощи специалистов центров по определению рака) и выполнения мультимодальных клинических исследований, включающих системную химиотерапию в качестве дополнения к операции. Женщины с I стадией латерального поражения к моменту операции на молочной железе (иссечение маленьких первичных опухолей и отрицательного (непораженного) подмышечного лимфатического узла) сейчас излечиваются хирургическим вмешательством и имеют 80 % вероятность полного излечения. Современный подход предусматривает проведение более консервативной операции. В то время как стандартная хирургическая процедура является по сути модифицированной радикальной мастэктомией, сегментарная мастэктомия со взятием на анализ образца подмышечного лимфатического узла является в равной степени эффективной в лечении первичных опухолей с диаметром менее 4 см.

Женщины с одним или более положительными лимфатическими узлами имеют очень высокий I риск системного рецидива и смерти от рака молочной железы. Таким образом, состояние лимфатического узла прямо указывает на риск скрытых отдаленных микрометастазов. В этой ситуации постоперативное применение системной цитотоксичес-' кой химиотерапии 6-месячными курсами цикло-фосфамид-метотрексат-фторурацил (CMF)

уменьшает частоту рецидивов и увеличивает продолжительность жизни. Другие комбинации лекарств, такие как фторурацил-доксорубицин(адри-амицин)-циклофосфамид (FAC) также эффективны. Все эти схемы химиотерапии оказывались наиболее эффективными у женщин со II стадией рака молочной железы и с поражением от 1 до 3 лимфатических узлов. До сих пор у женщин с 4 пораженными узлами и более успех вспомогательной химиотерапии был ограничен. Химиотерапия высокими дозами препаратов с защитой аутогенных стволовых клеток и при поддержке фактора роста сейчас изучается для лечения женщин с 10 пораженными узлами и более. Анализ выявил повышение выживаемости женщин в доклимактерическом периоде с положительными узлами, которых интенсивно лечили многокомпонентной лекарственной комбинированной химиотерапией. Тамоксифен эффективен у женщин в постклимактерическом периоде в качестве монотерапии или совместно с цитотоксической химиотерапией. В рандомизированных иссле-'ь дованиях результатов химиотерапии рака молочной железы выявлено, что вспомогательная химиотерапия женщин в доклимактерическом периоде и вспомогательная монотерапия тамоксифеном женщин в постклимактерическом периоде дают положительные результаты при I стадии (с отрицательными узлами) рака молочной железы. Несмотря на то, что у этих групп пациентов самый низкий общий риск возникновения рецидивов после одного только хирургического вмешательства (около 3550 % за 15 лет), он может быть еще больше снижен с помощью вспомогательной терапии. Основная польза от лучевой терапии, по-видимому, состоит в том, что она замещает радикальную операцию и, таким образом, позволяет получить лучшие косметические результаты при ограниченной операции на молочной железе.

2. 111 И IV СТАДИИ НОВООБРАЗОВАНИЯ

Мультимодальные программы, которые обсуждались выше, являются вполне эффективными для пациенток группы риска, но лечение женщин с прогрессирующим раком молочной железы остается главной проблемой. В самом деле, некоторые женщины обращаются к врачу уже с неоперабельными “локальными” поражениями с подозрением на метастазы (стадия III) или с очевидными отдаленными метастазами (стадия IV). В настоящее время большинству женщин с локальными или отдаленными рецидивами проводят операцию по удалению опухоли молочной железы или операцию вместе с лучевой терапией.

Современное лечение прогрессирующего рака молочной железы является только паллиативным. Комбинированная химиотерапия или гормональная терапия (или обе) продлевают жизнь большинства пациенток, а также облегчают течение болезни. Биохимически разные виды рака молочной железы (на основании определения присутствия рецепторов к эстрогену или прогестерону) сохраняют свойственную нормальной молочной железе чувствительность ко многим гормонам, включая реакцию стимулированного роста на действие гормонов яичников, надпочечников и гипофиза. Ова-риэктомия без или в сочетании с применением та-моксифена является необходимой у женщин в преклимактерическом периоде с ER- или PH- положительными опухолями, имеющими метастазы в коже, лимфатических узлах, плевре или в костях. Пациентки, у которых наблюдается улучшение, обусловленное иссечением опухоли, также реагируют на терапию тамоксифеном. При умеренном и тяжелом поражении легких, печени, мозга и других висцеральных органов редко наблюдается улучшение состояния от “гормональных манипуляций”. В таких случаях показана начальная системная химиотерапия. Независимо от мест поражения, если отсутствует рецептор к эстрогену, вероятность появле ния реакции на гормонотерапию составляет менее чем 5%. У мужчин с раком молочной железы наблюдаются сходные терапевтические реакции на кастрацию практически в любом возрасте.

Применение антиэстрогенов

Андрогены и эстрогены успешно применяются у некоторых пациентов с рецепторположительным раком молочной железы, но применение тамокси-фена подтвердило, что он является нетоксичным альтернативным средством для традиционной гормональной терапии. Он уже вытеснил другие средства по многим показаниям и может считаться препаратом выбора для лечения гормонзависимого ре-цепторположительного рака молочной железы. “Вспышка” заболевания иногда отмечается при применении тамоксифена и может предвещать последующее достижение исключительно хорошей ремиссии, но требуется хорошее поддерживающее лечение (например, от болей в костях или гипер-кальциемии). Тамоксифен эффективен у женщин как в преклимактерическом, так и в постклимактерическом периоде с ER- и PR-положительными опухолями. Тамоксифен незначительно увеличивает риск развития рака матки с частотой, сходной с таковой при применении эстрогенов.

Применение ингибиторов ароматазы

Аминоглютетимид совместно с гидрокортизоном эффективен в лечении гормонзависимого ре-цепторположительного рака молочной железы. Он часто применяется у женщин, которые ранее лечились тамоксифеном, или у женщин с ER- или PR-положительными типами рака груди.

Системная химиотерапия

Применение цитотоксических средств и гормонов становится высокоспециализированным и все более эффективным средством в лечении рака Комбинированная химиотерапия в значительной степени улучшила состояние пациентов с висцеральным поражением при прогрессирующем раке молочной железы. Доксорубицин - наиболее активный препарат для монотерапии со средним уровнем чувствительности 40%. Выявлено, что комбинированная химиотерапия приводит к гораздо более продолжительным ремиссиям у 50-80 % пациентов.

В схеме комбинированного лечения, не базирующейся на применении доксорубицина, используют в основном, циклофосфамид плюс метотрексат и фторурацил (CMF) или плюс винкристин и пред-низон (CMFVP). Комбинации, основывающиеся на применении доксорубицина, включают циклофос-фамид с винкристином или фторурацилом. При большинстве комбинированных схем химиотерапии частичные ремиссии имеют среднюю продолжительность примерно 10 месяцев, а продолжительность полных ремиссий - примерно 15 месяцев. К сожалению, только 10-20 % пациентов достигают полной ремиссии при использовании любой из этих схем лечения, а в случае метастатического рака молочной железы полные ремиссии обычно непродолжительны. Включение в программу лечения тамоксифена приводит только к умеренному дополнительному улучшению. При использовании док-сорубицина в таких комбинациях его прием прекращают до появления у пациента кардиотоксических реакций. В этом случае обычно назначают другие препараты. Показано, что паклитаксел активен для предварительного лечения женщин с метастатическим раком молочной железы, при этом до 50 % больных чувствительны к действию препарата.

Хориокарцинома матки

Эта редкая опухоль, которая возникает из эмбриональной трофобластической ткани, была первым метастатическим раком, излеченным с помощью химиотерапии. Массивные дозы метотрексата -

25 мг/день в течение 4 или 5 дней - дают большое количество случаев излечения с полным подавлением метастатических поражений и исчезновением хорионических гонадотропных гормонов в моче. Терапию следует повторять на протяжении нескольких месяцев после того, как исчезнут все признаки заболевания. Альтернативная схема лечения с высоким уровнем излечения (включая лечение случаев, устойчивых к метотрексату) состоит в использовании комбинации этопозида с цисплатином.

Карцинома яичников

Данное новообразование часто остается скрытым до тех пор, пока не метастазирует в брюшную полость и не проявится злокачественным асцитом. Важно установить стадию развития новообразова ния, используя лапароскопию, ультразвуковое или компьютерное томографическое сканирование. У пациентов с I стадией опухолей, по-видимому, улучшается состояние после лучевой терапии тазовой области и может наступить дополнительное улучшение после проведения комбинированной химиотерапии. Комбинированная химиотерапия сейчас является стандартным методом лечения III и IV стадий заболевания. Наиболее удачная комбинация включает циклофосфамид и цисплатин или карбо-платин, которые вызывают ремиссию у 70-80 % больных и полную ремиссию приблизительно у 40 %. Паклитаксел недавно одобрен FDA для применения у женщин с резистентным раком яичников. Он дает ремиссию у '/3 таких пациенток. Сейчас изучается его комбинация с цисплатином. Радиотерапия (включая полное облучение брюшной полости) не повышает уровень выживаемости при высокой стадии поражения и, в основном, не показана. В современных клинических исследованиях выявлены многообещающие признаки эффективности комплексного лечения, использующего хирургическое вмешательство, радиотерапию и вспомогательную комбинированную химиотерапию при I и II стадиях новообразований. Определение вида стволовых клеток опухоли все чаще проводится для индивидуализации схемы лечения пациенток с раком яичников.

Тестикулярные
новообразования

Монохимиотерапия вызывает впечатляющее уменьшение опухоли в некоторых случаях прогрессирующих тестикулярных новообразований, не семином, но мало полных ремиссий длительностью более чем 1 год. Внедрение комбинированной химиотерапии цисплатином, винбластином и блеомици-ном (PVB) произвело значительные изменения в этой статистике. Чувствительны к химиотерапии 95 % пациентов, и приблизительно у 90 % наступает полная ремиссия. Вероятно, более половины пациентов, достигших полной ремиссии, излечиваются с помощью химиотерапии. Замена винбластина наэто-позид не уменьшает частоту ремиссий и уровень излечения, однако гематологические токсические эффекты наблюдаются реже. При прогрессирующем заболевании (пациенты с метастазами в лимфатические узлы) проведение такого дополнительного лече ния не показано, потому что более чем у половины пациентов не развивается рецидивов после начальной операции, которая включает ретроперитониаль-ное иссечение лимфатических узлов, и потому что уровень излечения с использованием химиотерапии при рецидиве заболевания довольно высокий.

Карцинома
предстательной железы

Карцинома предстательной железы - одна из первых форм рака, у которого обнаружена чувствительность к изменению гормонального статуса. Ор-хиэктомия или терапия низкими дозами эстрогена (или и то и другое) вызвали продолжительное улучшение состояния пациентов с повреждением костей. Сходные результаты были получены также при применении агониста гонадотропинрилизинг-гор-мона. Эти препараты менее токсичны, чем эстрогены, но гораздо более дорогие. Применение антиандрогена флютамида после орхиэктомии или вместе с леупролидом также имеет второстепенное значение. Гормональное лечение облегчает течение болезни у 70-80 % пациентов и вызывает значительное уменьшение количества выявленных метастазов. Критериями реакции на терапию являются уменьшение болей в костях, объективные признаки нормализации структуры пораженных костей и уменьшение уровня простатспецифического антигена и щелочной фосфатазы предстательной железы. Противогрибковый препарат кетоконазол подавляет синтез андрогенных стероидов и может в будущем найти применение в лечении рака предстательной железы. Недавно установлено, что антагонист фактора роста (и противопаразитарное средство) сурамин обладает противоопухолевой активностью у пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Полагают, что он также действует через эндокринные механизмы. Но в целом химиотерапия не является определяющей для излечения от этого заболевания.

Карцинома щитовидной железы

До недавнего времени только радиоактивный йод (|311) обладал терапевтической активностью в отношении метаболического рака щитовидной железы. При этом его эффекты были ограничены дей ствием на хорошо дифференцированные опухоли, которые могли концентрировать йод. Сейчас установлено, что доксорубицин и цисплатин обладают значительной активностью в отношении рака щитовидной железы различных гистологических типов (особенно при анапластических поражениях). Эти препараты вызывают весьма выраженное уменьшение опухоли и увеличивают продолжительность жизни. Применение комбинированной химиотерапии совместно с Ш1 при раке щитовидной железы является многообещающим у пациентов группы высокого риска, у которых выявлены анапластические клетки при гистологическом исследовании или прорастание сосудов в щитовидную железу..

Желудочно-кишечные
карциномы

Данная группа новообразований ограниченно чувствительна к существующим химиотерапевтическим препаратам. Эти опухоли продуцируют канцероэмбриональный антиген (СЕА), поэтому для определения рецидива после операции, а также чувствительности к системной химиотерапии (или рецидива после нее) могут быть применены радиоиммунные пробы. Колоректальная аденокарцинома является наиболее распространенным типом рака и только в 43 % случаев излечивается хирургическим методом. Пациенты с микрометастазами в регионарных лимфатических узлах являются кандидатами для проведения вспомогательной химиотерапии фторурацилом совместно с левамизолом. Установлено, что такая комбинация препаратов, по сравнению с одним только хирургическим вмешательством, уменьшает частоту рецидивов после операции на 35 % и повышает выживаемость. Фтору-рацил - наиболее активное средство для монотерапии пациентов с метастазами, но он обеспечивает ремиссию только в 21 % случаев и не вызывает полных ремиссий. Эффекты фторурацила можно усилить у больных с метастатическим колоректальным раком с помощью сопутствующего применения лейковорина или интерферона (или обоих). Ло-мустин, митомицин и циклофосфамид - менее активные средства. Митомицин или кармустин также действуют на эти карциномы при применении с фторурацилом. При всех схемах лечения наблюдаются существенные гематологические токсические эффекты. Поскольку эти комбинации не вызывают полных ремиссий, не удлиняют продолжительность жизни и являются довольно токсичными, их следует применять только у пациентов, имеющих метастазы. Установлено, что катетеризация печеночной артерии и повторные артериальные инфузии фторурацила или FUDR дают положительный эффект при лечении пациентов с колоректальным раком, который метастазировал только в печень. Монотерапия фторурацилом широко изучалась как дополнение к хирургическому вмешательству, но она незначительно снижала частоту возникновения рецидивов, наблюдаемую после операции.

Рак желудка и рак поджелудочной железы являются менее частыми, но гораздо более агрессивными заболеваниями, и обычно их невозможно полностью удалить хирургически, поскольку они, как правило, широко метастазируют к моменту операции. Совместное применение фторурацила, доксорубици-на и митомицина облегчает течение болезни у некоторых пациентов. Считают, что “неадъювантная’’ химиотерапия с активным применением 5-ФУ до операции дает некоторую надежду на излечение.

Установлено, что карцинома островковых клеток поджелудочной железы, образующаяся из р-клеток и секретирующая инсулин, исключительно чувствительна к антибиотику стрептозоцину. Получены хорошие результаты в лечении этой редкой опухоли стрептозоцином. Терапия данным препаратом для некоторых пациентов может быть излечивающей. Стрептозоцин часто применяют с другими препаратами, например фторурацилом, док-сорубицином и митомицином.

Бронхогенная карцинома

Лечение эпидермоидных, крупноклеточных типов рака и аденокарцином легких дает неудовлетворительные результаты. Предотвращение заболевания (в первую очередь посредством отказа от курения) остается наиболее важным способом контроля. Средняя прогнозируемая продолжительность жизни после постановки диагноза составляет 8 месяцев. В редких случаях опухоль может быть удалена при операции, кроме того, используется рентгеновское облучение для паллиативного облегчения боли, уменьшения обструкции или кровотечений. Однако в большинстве случаев рака легких к моменту постановки диагноза уже имеются отдаленные метастазы, и поэтому химиотерапия является наиболее важным методом лечения.

Рак легких обладает печально известной устойчивостью ко всем традиционным формам химиотерапии, но некоторые новые методы дают многообещающие результаты. Установлено, что гистологическое исследование опухолевой ткани важно для определения подгрупп пациентов, чувствительных к химиотерапии. Пациенты с мелкоклеточным (овсяновидные клетки) раком легких (наиболее быстро растущий тип) наиболее чувствительны к комбинированной химиотерапии такими препаратами, как цисплатин, этопозид, доксорубицин, циклофосфа-мид метотрексат и нитрозомочевина. Пациенты с ограниченными мелкоклеточными карциномами лучше всего реагируют на такую схему лечения. Им также может быть показано полное облучение головного мозга для стерилизации часто присутствующих скрытых метастазов в центральной нервной системе. Однако профилактическая роль облучения головного мозга остается неопределенной вследствие значительного поражения функции мозга, которое развивается у таких пациентов. При немелкоклеточном раке легких комбинация этопозида и цисплати-на дает ограниченный положительный эффект.

Злокачественная меланома и разнообразные саркомы

Метастатическая меланома является одним из наиболее трудных для лечения новообразованием. Выявлено, что большинство химиотерапевтических средств вызывают ее уменьшение по крайней мере у 10 % пациентов. Может происходить и спонтанная регрессия опухоли, особенно метастазов в коже, поэтому уменьшение кожных поражений не обязательно свидетельствует о чувствительности к химиотерапии. Иммунологическая реактивность лимфоцитов хозяина к опухоли частично объясняет причину исчезновения кожных поражений, но “спонтанная регрессия” висцерального заболевания случается редко и метастазы наблюдаются практически в каждом органе тела. Дакарбазин и цисплатин - наиболее активные цитотоксические препараты при этом заболевании. Биологические средства, включая лейкоцитарный интерферон человека (естественный или рекомбинантный), могут иметь сходную активность. Целесообразно назначение интерлейкина-2. Тамоксифен потенцирует эффекты многих лекарственных комбинаций, включающих цисплатин.

Остеогенная саркома и саркома Эвинга реагируют на доксорубицин, а комбинация доксорубици-на и дакарбазина способна вызвать существенную регрессию в 40 % случаев рабдомиосаркомы, фибросаркомы, остеогенной саркомы и родственных опухолей. Применение вспомогательной химиотерапии, которая включает доксорубицин после начальной операции, при остеосаркоме увеличивает среднюю продолжительность жизни при этом практически всегда смертельном новообразовании. Сходные результаты были получены у пациентов с саркомой мягких тканей конечностей, у которых дополнительная химиотерапия увеличивала продолжительность жизни после излечения. Когда этот метод был применен вместе с сохраняющей конечность операцией, уменьшилась частота проведения ампутации как части первичного хирургического вмешательства. При сильно метастазирующей саркоме мягких тканей проводят терапию первого ряда с использованием комбинаций на основе доксору-бицина. У пациентов с рецидивами после лечения по данной схеме иногда наступает улучшение состояния после использования ифосфамида.

Опухоли головного мозга

Астроцитомы III и IV стадий (преимущественно полиморфные глиобластомы) являются наиболее частыми первичными опухолями головного мозга, чрезвычайно устойчивыми к хирургическому лечению. Несмотря на'успехи использования компьютерного томографического (КТ) сканирования, которое точнее визуализирует место начального поражения для последующего хирургического лечения, средняя продолжительность жизни в случае применения только хирургического вмешательства до настоящего времени составляет примерно 20 недель. Дополнительная радиотерапия всего мозга (приблизительно 5 500 сГр) или монотерапия кар-мустином (220 мг/м2 каждые 6-8 недель) увеличивают среднюю продолжительность жизни до 36 недель, в то время как мультимодальная терапия (операция + лучевая терапия + кармустин) увеличивает ее до 50 недель, а 25 % пациентов живут приблизительно 18 месяцев. Этот мультимодальный метод, хотя все еще ограниченный по эффективности, может быть рекомендован в качестве паллиативного для пациентов с такими опухолями до тех пор, пока не будут разработаны более эффективные схемы ле чения. Экспериментальный препарат тенизоламид, по-видимому, эффективен для лечения опухоли головного мозга и в настоящее время проходит начальные клинические испытания.

Подавление злокачественных выпотов и асцитов

Прямые инъекции мехлорэтамина или других противоопухолевых средств в пораженную полость ликвидируют или уменьшают асциты и выпоты, вызываемые карциномой, у приблизительно % пациентов. Метод эффективен независимо от типа первичной опухоли.

Процедура включает удаление большей части плевральной или асцитической жидкости и последующую инъекцию лекарства в полость. Доза ме-хлорэтамина, применяемого интраплеврально, составляет 0.4 мг/кг, или общую дозу 20-30 мг в среднем на пациента. Раствор приготавливают непосредственно перед введением для того, чтобы избежать потери активности препарата вследствие гидролиза. Необходимо установить катетер, чтобы ток жидкости из полости был свободный. Это позволяет избежать инъекции препарата в ткани. Плевральные или перитонеальные выпоты, вызываемые карциномой яичников или молочной железы, часто чувствительны к внутриполостному введению блеоми-цина в дозе 60 мг/м2. После инъекции препарата пациент должен менять положение тела, чтобы препарат распределился по всей плевральной полости. На следующий день оставшуюся жидкость откачивают.

После инъекции мехлорэтамина в плевральную полость иногда отмечаются боль, тошнота и рвота. Тошноту и рвоту можно снять внутримышечным введением фенотиазина непосредственно перед или в ходе процедуры. Функция костного мозга подавляется умеренно при таком способе введения ме-хлорэтамина, за исключением пациентов, которым проводилась экстенсивная лучевая терапия. Блео-мицин или тиотепа предпочтительнее мехлорэтами-на для интраперитонеального применения, поскольку значительно меньше раздражают брюшину и не вызывают боль.

Тетрациклин применяется интраплеврально со сходным терапевтическим успехом. Обычно отмечают боль в месте введения и появление лихорадки, однако системного подавления гематопоэза не наблюдается.

Оценка чувствительности опухоли

Химиотерапия рака может привести к клиническому улучшению или появлению значительных токсических эффектов, или и к тому, и к другому. Поэтому чрезвычайно важно критически анализировать эффекты лечения для того, чтобы получить в итоге улучшение состояния больного (или излечение). Предварительные данные о результатах применения анализа стволовых клеток опухоли для определения необходимой формы химиотерапии являются довольно обнадеживающими, особенно когда речь идет об отказе от препаратов, которые, возможно, вызовут токсические эффекты без компенсирующего клинического улучшения. Этот анализ достаточно точен (70 %) при определении средств, которые окажутся полезными для пациентов. В следующих параграфах обсуждаются наиболее важные признаки благоприятного воздействия химиотерапии.

Сокращение размера опухоли может быть выявлено с помощью физикального обследования, рентгенологического обследования или с помощью специальных методов сканирования (рак молочной железы и предстательной железы), компьютерной томографии, ЯМР-исследования или ультразвуковой эхографии.

Другим признаком чувствительности опухоли к терапии является значительное снижение скорости роста опухоли или уменьшение вещества-маркера, которое отражает массу опухоли в организме. Такими маркерами являются парапротеины сыворотки или мочи и макроглобулинемия в случае множественной миеломы; хорионический гонадотропин в случае хориокарциномы и тестикулярных новообразований; стероиды мочи при карциноме надпочечников и паранеопластическом синдроме Кушинга; 5-гидроксииндолуксусная кислота при карцино-идном синдроме; и простатспецифический антиген при раке предстательной железы. Секретируемые опухолевые антигены, такие как а-фетопротеин, могут быть обнаружены при гепатоме, тератоэмбрио-нальной карциноме и, в редких случаях, при раке желудка; канцероэмбриональный антиген можно обнаружить при карциномах толстой кишки, легких и молочной железы. Опухолевый антиген СА 125 очень полезен для исследования чувствительности к лечению у женщин с раком яичников.

Нормализация функции органов, которая ранее была нарушена присутствием опухоли, является полезным индикатором эффективности действия лекарств. Примером такого улучшения служит нормализация функции печени (например, повышение концентрации альбумина плазмы) у пациентов с выявленными метастазами в печени, улучшение неврологических данных у пациентов с церебральными метастазами. Исчезновение признаков и симптомов паранеопластических синдромов часто попадает в эту основную категорию и может быть принято за показатель чувствительности опухоли к лечению.

Ценным признаком является общее улучшение состояния пациента. Хотя эта характеристика является комбинацией субъективных и объективных факторов и может быть отнесена к плацебо-эффектам. Тем не менее очевидные признаки клинического улучшения могут послужить поводом для повторного анализа некоторых объективных показателей, перечисленных выше. Факторы, которые учитываются в определении общего состояния пациента, включают повышение аппетита, увеличение массы тела и активизацию режима (например, амбулаторный вместо постельного). Оценка статуса активности обладает преимуществом в подведении итогов по полезным и токсическим эффектам от химиотерапии и позволяет врачу судить, является ли конечный эффект химиотерапии реальным паллиативом. Применяются стандартизированные шкалы (шкала Карновского, Eastern Cooperative Oncology Group Scale).

Вторичные злокачественные образования и химиотерапия рака

Вторичные злокачественные образования являются поздними осложнениями некоторых видов химиотерапии рака. Наиболее частым вторичным злокачественным образованием является острый мие-логенный лейкоз (ОМЛ). Другие вторичные злокачественные образования редки. ОМЛ отмечают у 15 % пациентов с болезнью Ходжкина, которые подверглись лучевой терапии и МОРР; у пациентов с множественной миеломой, карциномой яичников или молочной железы, которых лечили мелфаланом. Несколько алкилирующих средств (так же, как и ионизирующее облучение) рассматриваются в качестве лейкозогенных. Известно, что про-карбазин (компонент комбинации МОРР) является мутагенным для бактерий и канцерогенным для животных. Механизм канцерогенного действия этих и других препаратов остается малопонятным. В то время как риск ОМЛ является относительно малым, улучшение от полной ремиссии или излечения болезни Ходжкина или ремиссия при других новообразованиях - выраженные. С дальнейшим развитием метода химического подавления и излечения рака проблема вторичных злокачественных опухолей будет приобретать все большее значение. Уже имеются сведения, что определенные алкилирующие средства (например, циклофосфамид) менее канцерогенны, чем другие. Систематическое тестирование канцерогенности противоопухолевых средств на нескольких видах животных позволяет выявить менее токсичные средства и заменить ими более канцерогенные препараты. В этом случае риск возникновения вторичных опухолей должен уменьшиться без принесения в жертву эффекта.

Используемые препараты

Новейшую информацию читатель может найти в источниках, помещенных в списке литературы.

Избранная литература

Canallos G. P. et al. Chemotherapy of advanced Hodgkin’s disease with MOPP, ABVD, or MOPP alternating with ABVD. N. Engl. J. Med. 1992; 327: 1478.

Chabner B. A., Collins J. M. (eds). Cancer Chemotherapy: Principles and Practice of Oncology, 4th ed. Lippincott, 1993.

Curtis R. E. et al. Risk of leukemia after chemotherapy and radiation treatment for breast cancer. N. Engl.

J. Med. 1992; 326: 1745.

Dianzani F., Antonelly G., Capobianchi M. R. The Interferon System. Serono Symposium Publications. Raven Press, 1989.

DeVita V. T. Jr., Heilman S., Rosenberg S. A. (eds). Cancer: Principles and Practice of Oncology, 4th ed. Lippincott, 1993.

Fisher R. I. et al. Comparison of standard regimen (CHOP) with three intensive chemotherapy

Мы благодарны автору и издательствам, которые не противодействует, а способствует образованию медицинских работников.
В случае нарушения авторских прав, пожалуйста, напиши нам и материалы будут незамедлительно удалены!