Мэри Дж. Меллой, Джон П. Кейн

Почти все липиды плазмы человека транспортируются в комплексе с белками. Кроме жирных кислот, которые связываются преимущественно с альбуминами, все липиды переносятся в составе специальных макромолекулярных комплексов, называемых липопротеидами. Поэтому нарушения метаболизма, при которых повышается содержание липопротеидов плазмы, названы гиперлипопроте-идемиями. Термин гиперлипемия применяют в тех случаях, когда повышается концентрация триглицеридов плазмы. Понятие гиперлипидемия включает обе группы состояний.

Два основных следствия гиперлипопротеиде-мии - это острый панкреатит и атеросклероз. Острый панкреатит возникает при выраженной ги-перлипемии. У таких пациентов контроль уровня триглицеридов помогает предотвратить повторные обострения этого угрожающего жизни заболевания.

Атеросклероз - ведущая причина смерти в США и других странах Запада. С атерогенезом связаны определенные виды липопротеидов. Липопротеиды, содержащие аполипопротеид (Апо) В-100, выполняют транспортную функцию доставки холестерина в стенку артерий. Эти атерогенные липопротеиды являются липопротеидами низкой (ЛПНП), промежуточной (ЛППП), очень низкой плотности (ЛПОНП) и Лп(а) липопротеидами. Эфиры холестерина, которые находят в “пенистых” клетках атеромы, также располагаются во внеклеточном матриксе и вызывают образование коллагена фибробластами. Ключевую роль в атерогенезе выполняют макрофаги и гладкомышечные клетки. К захвату липопротеидов через специфические рецепторы на этих клетках (“рецепторы-уборщики”) приводит их окисление, что формирует “пенистые” клетки, в которых кумулируются эфиры холестерина. Для образования атеромы имеют значение и

Сокращения,

используемые в этой главе

АХАТ

Ацил-КоА: холестерин -а цил -трансфераза

ГМГ-КоА З-Гидрокси-З-метилглутарил-

кофермент А

Лп(а)

Липопротеин(а)

ЛПВП

Липопротеиды высокой плот-

ности

лпл

Липопротеинлипаза

ЛПНП

Липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП

Липопротеиды очень низкой

плотности

ЛППП

Липопротеиды промежуточной

плотности

ЛХАТ

Лецитин :холестерин-ацил-трансфераза

Аро

Аполипопротеин

СЕТР

Белок переноса холестериновых эфиров

другие факторы. Они включают гипертензию, низкий уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) , которые участвуют в выведении холестерина из атеромы, а также курение и диабет.

Атеросклероз коронарных и периферических артерий является динамическим процессом. Недавние исследования у человека с помощью ангиографического метода продемонстрировали, что общая регрессия повреждения коронарных артерий обусловлена терапией, направленной на снижение уровня липидов. Частота возникновения новых нарушений коронарного кровообращения снижалась при этом лечении. Поэтому своевременные диагности ка и лечение гиперлипидемии снижает заболеваемость и смертность вследствие нарушения коронарного кровообращения.

При многих гиперлипидемиях развиваются ксантомы. Эти изменения, которые характеризуются отложением липидов в сухожилия или кожу, могут быть болезненны или создают косметические проблемы для пациента. Так как ксантомы регрессируют на фоне терапии, снижающей уровень липидов, это является еще одним показанием к ее применению.

Понимание биологии липопротеидов и патофизиологии разных гиперлипидемических состояний необходимо для рационального выбора терапии.

Патофизиология

гиперлипопротеидемии

Нормальный метаболизм липопротеидов
Структура

Основные липопротеиды плазмы представляют собой сферические частицы с гидрофобным центром, содержащим холестериновые эфиры и триглицериды. Этот центр окружает монослой неэтерифицированного холестерина и фосфолипидов. Специфические белки (аполипопротеиды) расположены на поверхности. Некоторые липопротеиды содержат аполипопротеины с очень высокой мол. м. (В-протеины), которые не мигрируют из одной частицы в другую, как это делают мелкие аполипопротеиды. Существуют две основные формы АпоВ: В-48, образующийся в кишечнике и обнаруживаемый в составе хиломикронов и их остатков; и В-100, который синтезируется в печени и входит в состав ЛПОНП, их остатков (ЛППП), ЛПНП (которые образуются из ЛПОНП) и Лп(а) липопротеидов.

Более мелкие аполипопротеиды распределяются в разном количестве среди липопротеидов. АпоА-I является кофактором лецитин:холестерин-ацил-трансферазы (ЛХАТ). АпоС-П - необходимый кофактор липопротеидлипазы. Известно несколько изоформ АпоЕ (в соответствии с замещением отдельных аминокислот). Изоформы этого белка должны узнаваться рецепторами печени для захвата ею остатков липопротеидов.

Характеристики разных липопротеидовых комплексов показаны в табл. 34-1.

Синтез и катаболизм

А. Хиломикроны. Хиломикроны, самые большие из липопротеидов, образуются в кишечнике и содержат триглицериды пищевого происхождения.

ТАБЛИЦА 34-1. Основные липопротеиды сыворотки человека

Подвижность при электрофорезе в агарозном геле

Интервал плотности

(г/см3)

Центральные липиды

Диаметр

(нм)

Аполипопротеиды в порядке количественного содержания

лпвп

а

1.063-1.21

Эфиры холестерина

7.5-10.5

A-I, А-П, С, E, D

ЛПНП

Р

1.019-1.063

Эфиры холестерина

21-22

В-100

ЛППП

Р

1.006-1.019

Эфиры холестерина, триглицериды

25-30

В-100, Е, С

ЛПОНП

Пре-р, частично “медленные пре-Р"

< 1.006

Триглицериды, некоторое количество эфиров холестерина

30-100

Различные С, В-100, Е

Хиломикроны

Остаются на исходном уровне

<1.006

Триглицериды, некоторое количество эфиров холестерина

80-500

В-48, С, E, А-:, A-II

Лп(а) липопротеиды

Пре-Р

1.04-1.08

Эфиры холестерина

21-30

В-100, Лп(а)

В своей центральной части они содержат и некоторое количество холестерина, этерифицированного ацил-КоА:холестерин-ацилтрансферазной (АХАТ) системой. Фосфолипиды и свободный холестерин вместе с заново синтезированными АпоВ-486 A-I, A-П и другими протеидами образуют поверхностный монослой. Хиломикроны переходят во внеклеточное лимфатическое пространство и по кишечным лимфатическим протокам и грудному протоку переносятся в кровоток.

Триглицериды выводятся из состава хиломикронов в тканях (кроме печени) тем же путем, что и из ЛПОНП, то есть гидролизом липопротеидлипаз-ной системой (ЛПЛ). Гепарин и АпоС-П являются кофакторами этой реакции. При снижении количества центральных триглицеридов уменьшается размер частицы. Поверхностные липиды, АпоА-1, АпоА-П и АпоС переносятся к ЛПВП. Образующиеся хиломикроновые “остатки” захватываются рецепторным эндоцитозом в гепатоциты. Эфиры холестерина гидролизуются в лизосомах, холестерин затем выводится с желчью, окисляется и выводится в форме желчных кислот или секретируется в плазму в липопротеидах.

Б. Липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП). ЛПОНП образуются в печени и несут в себе синтезируемые там триглицериды (рис. 34-1). ЛПОНП содержат АпоВ-100 и немного АпоС. Большее количество АпоС затем захватывается из ЛПВП плазмы. Вне печени триглицериды гидролизуются липопротеидлипазой, образуя свободные жирные кислоты, которые в последующем депонируются в жировой ткани и окисляются в таких тканях, как сердечная и скелетная мышцы. Это приводит к снижению количества триглицеридов в ЛПОНП с образованием меньших по размеру частиц-остатков, называемых липопротеидами промежуточной плотности (ЛППП). Некоторые из этих ЛППП путем эн-доцитоза попадают прямо в печень. Другие конвертируются в ЛПНП путем дальнейшего метаболизма триглицеридов. Этот процесс объясняет клинический феномен ‘Т-сдвига”, то есть повышения уровня ЛПНП (Р-липопротеидов) в сыворотке после завершения гипертриглицеридемической стадии. Повышение уровня ЛПНП в плазме может быть вызвано увеличением секреции их предшественника ЛПОНП, а также снижением катаболизма ЛПНП.

В. Липопротеиды низкой плотности (ЛПН1 Главный путь катаболизма ЛПНП в гепатоцитах и большинстве других ядросодержащих клеток-это высокоаффинный рецепторный эндоцитоз. Эфиры холестерина из центра ЛПНП гидролизуются с образованием свободного холестерина, используемого для синтеза клеточных мембран. Клетки также получают холестерин синтезом de novo через образование мевалоновой кислоты ГМГ-КоА-редукта-зой. Образование этого фермента и рецепторов ЛПНП регулируется на транскрипционном уровне содержанием холестерина в клетке.

Г. Липопротеиды высокой плотности (ЛПВП). Аполипопротеиды ЛПВП синтезируются в печени и в кишечнике. Большая часть липидов ЛПВП происходит из поверхностных монослоев хиломикронов и ЛПОНП посредством липолиза. ЛПВП также получают холестерин из периферических тканей, тем самым регулируя гомеостаз холестерина в клетке. В этом процессе холестерин, абсорбированный из клеточных мембран, попадает в маленькую частицу, пре-Р-ЛПВП. Затем холестерин этерифи-цируется лецитин:холестерин-ацилтрансферазой (ЛХАТ), приводя к образованию крупных ЛПВП. Эфиры холестерина переносятся к ЛПОНП, ЛППП, ЛПНП и хиломикроновым остаткам с помощью белка переноса эфиров холестерина (СЕТР). Большая часть переносимого таким образом холестерина затем попадает в печень путем эндоцитоза акцепторных липопротеидов (рис. 34-1).

Г иперлипопротеидемические состояния

Наличие гиперлипопротеидемии определяется измерением количества липидов сыворотки после голодания в течение вечера и ночи. С повышением уровня ЛПНП риск атеросклеротического поражения сердца повышается, на него влияют и другие факторы риска (табл. 34-2). В идеале уровень триглицеридов должен быть ниже 150 мг/дл. Диффе-ренцировка требует определения типа липопротеидов, который вызвал это повышение (табл. 34-3). Для установления диагноза заболевания, связанного с первичным специфическим липопротеидом, обычно требуется сбор дальнейших клинических и генетических данных, а также исключение заболеваний, которые могут вызывать вторичную гиперлипидемию (табл. 34-4). Различные виды наруше-[)н ий описаны в следующем подразделе. Препараты, приведенные в таблице, описаны в главах по общей и клинической фармакологии.

Метаболизм липопротеидов печени

Рис. 34-1. Метаболизм липопротеидов печени. Главные реакции выделены. ЛПОНП секретируются аппаратом Гольджи. Они получают дополнительные липопротеиды С и АпоЕ из ЛПВП. ЛПОНП конвертируются в остатки Л ПОН П (ЛППП) путем липолиза липопротеинлипазой в сосудах периферических тканей. В процессе этого С-аполипонроте-иды и часть АпоЕ отдаются обратно ЛПВП. Некоторые из остатков ЛПОНП переходят в ЛПНП путем дальнейшей потери триглицеридов и АпоЕ. Основной путь деградации ЛПНП - это эндоцитоз ЛПНП их рецепторами в печени и периферических тканях, для которых АпоВ-100 является лигандом. (Темным цветом обозначены эфиры холестерина; светлым - триглицериды; звездочка - функциональный лиганд для ЛПНП; треугольники - аполипопротеид Е; кружки и квадраты - С-аполипопротеиды.). (Из: KaneJ., Malloy М. Disorders of lipoproteins. In: The Molecular and Genetic Basis of Neurological Disease. Rosenberg R. N. et al. (eds). Butterworth-Heinemann, 1993.)

Первичные
гипертриглицеридемии

Хотя эпидемиологические исследования показали только незначительную связь гипертриглицеридемии и поражения коронарных артерий, в некоторых семьях атеросклероз тесно связан с гипертри-глицеридемией. Поэтому пациенты в этих семьях должны получать фармакотерапию, в то время как другим людям, у которых уровень триглицеридов не превышает 500 мг/дл, терапия не требуется.

Первичная хиломикронемия

Хиломикроны в норме отсутствуют в сыворотке крови после голодания. Аутосомно-рецессивный дефицит ЛПЛ и ее кофактора обычно приводят к тягиперлипопротеидемии

Гипертриглицеридемия

Гиперхолестеринемия

Сахарный диабет

Гипотиреоидизм

Употребление алкоголя

Ранний нефроз

Тяжелый нефроз

Разрешающаяся липемия

Эстрогены

Нарушения комплекса

Уремия

иммуноглобулин-

Избыток

липопротеин

кортикостероидов

Нервная анорексия

Гипотиреоидизм

Холестаз

Гликогенопатии

Гипопитуитаризм

Гипопитуитаризм

Избыток

Акромегалия

кортикостероидов

Нарушения комплекса

иммуноглобулин-

липопротеин

по липолитической активности плазмы после внутривенной инъекции гепарина, дефицит кофактора ЛПЛ выявляется изоэлектрическим фокусированием белков ЛПОНП. Предположительный диагноз этих заболеваний ставится при выявлении значительного повышения уровня триглицеридов плазмы через несколько дней после строгого ограничения потребления пищевого жира. Эффективным методом длительного лечения является снижение потребления жира. Фармакотерапия не показана.

Семейная гипертриглицеридемия

А. Тяжелая (обычно смешанная липемия).

шанная липемия обычно возникает из-за нарушения выведения липопротеидов, богатых триглицеридами, хотя факторы, которые повышают продукцию ЛПОНП, усугубляют липемию, так как ЛПОНП и хиломикроны конкурируют за ЛПЛ. Первичные смешанные липемии, возможно, наследуются разными путями. У большинства больных наблюдается центрипетальное ожирение со снижением чувствительности к инсулину. Кроме ожирения, повышать секрецию ЛПОНП и ухудшать липемию могут другие факторы. В зависимости от степени тяжести ли-пемии с разной частотой встречаются ксантомы, ли-пемия сетчатки, эпигастральные боли и панкреатит. Лечение заключается в диете с ограничением жира, в исключении алкоголя, снижении массы тела до желательного уровня. Некоторым пациентам требуется лечение гемфиброзилом или ниацином.

Б. Умеренная (эндогенная липемия). Первичное повышение содержания ЛПОНП, возможно, отражает несколько генетических детерминант и усугубляется при наличии факторов, которые повышают скорость секреции ЛПОНП печенью, то есть при гипертрофическом ожирении, приеме алкоголя, диабете и применении экзогенных эстрогенов. Главным показанием для лечения является наличие атеросклероза у пациента или у его родственников. Лечение включает снижение массы тела до желательного уровня, ограничение пищевого жира, исключение алкоголя. Гемфиброзил или ниацин обычно вызывают дальнейшее снижение уровня триглицеридов, если диетой не удается уменьшить их концентрацию в плазме до 500 мг/дл и ниже.

Семейная сочетанная гиперлипопротеидемия

В крови пациентов из семей с этим поражением могут быть повышены ЛПОНП, ЛПНП или оба этих липопротеида, и их сочетание может меняться со временем. Общие факторы, которые повышают уровень триглицеридов сыворотки при других нарушениях, действуют и при этой патологии. Повышение холестерина и триглицеридов сыворотки умеренное, ксантом обычно не наблюдается. Однако вследствие повышенного риска коронарного атеросклероза требуется медикаментозное лечение, кроме того, только диета не обеспечивает достаточного снижения уровня липидов. Пациенты с повышенным уровнем ЛПОНП обычно хорошо реаги-Смуют на лечение ниацином.

Семейная дисбетапипопротеидемия

При семейной дисбеталипопротеидемии кумулируются остатки хиломикронов и ЛПОНП. Содержание ЛПНП обычно снижено. Так как эти остатки богаты эфирами холестерина, уровень холестерина сыворотки может достигать уровня триглицеридов. Диагноз подтверждается отсутствием Е3 и Е4 изоформ АпоЕ. У пациентов часто появляются бугорковые или бугорково-вскрывающиеся ксанто-мы, а также характерные плоские ксантомы в складках ладоней. Как правило, развивается ожирение и нарушается толерантность к глюкозе. Эти факторы вместе с гипотиреоидизмом усугубляют липе-мию. С повышенной частотой возникает коронарный и периферический атеросклероз. Достаточным лечением является диета со снижением массы тела вместе со снижением потребления холестерина и алкоголя. В некоторых случаях требуются малые дозы гемфиброзила или ниацина.

Первичные
гиперхолестеринемии
Семейная гиперхолестеринемия

Это заболевание является аутосомно-доминант-ным. Хотя уровни ЛПНП в детском возрасте имеют тенденцию к повышению, диагноз часто можно поставить на основании повышенной концентрации холестерина в крови, взятой из пупочного канатика. У большинства гетерозиготных взрослых концентрация холестерина в сыворотке колеблется от 280 до 500 мг/дл. Уровень триглицеридов обычно нормальный, часто определяются сухожильные ксантомы, на третьей декаде жизни появляются arcus corneae и ксантелазмы. Обычно рано возникает коронарный атеросклероз. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия, которая может приводить к коронарному атеросклерозу в детском возрасте, характеризуется очень высокими уровнями холестерина сыворотки (часто выше 1000 мг/дл) и ранними бугорковыми и сухожильными ксантомами. У этих пациентов могут возникать приподнятые бляшкоподобные ксан-томы сухожилий пальцев, ягодиц и конечностей.

В основе этого заболевания лежит дефект высокоаффинных рецепторов ЛПНП. У гетерозигот количество рецепторов в 2 раза меньше нормального, а у некоторых отмечается смешанная гетерозигот-ность для аллелей, кодирующих синтез нефункционирующих и плохо функционирующих рецепторов. Уровни ЛПНП у гетерозиготных пациентов, которые готовы соблюдать назначения врача, могут быть снижены до нормы комбинациями препаратов (рис. 34-2).

Пациенты, у которых рецепторы сохраняют хотя бы минимальную функцию, могут частично прореагировать на лечение смолами или ингибиторами редуктазы. Пациентам с нефункциональными рецепторами показана терапия ниацином или пробуколом.

Семейная патология лиганда аполипопротеида В

Дефекты лигандного комплекса АпоВ-100 (части, которая связывается с рецептором ЛПНП) нарушают эндоцитоз ЛПНП, приводя к умеренной гиперхолестеринемии. Могут возникать сухожильные ксантомы. Считается, что уровень ЛПНП должен быть чувствителен к действию ниацина. Реакция на ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы может быть различной.

Семейная сочетанная гиперлипопротеидемия

Как уже было описано, в некоторых семьях с этим заболеванием наблюдается только повышение уровня ЛПНП. Уровни холестерина сыворотки обычно ниже 350 мг/дл. Часто встречается раннее начало поражения коронарных артерий. Показаны диета и фармакотерапия ниацином или ингибитором редуктазы. Для нормализации уровня ЛПНП или для снижения концентрации триглицеридов при проведении лечения смолами часто возникает необходимость добавлять ниацин.

Лп(а)-гиперлипопротеидемия

Семейное заболевание, связанное с повышением атерогенеза, частично определяется генами, ко-

Места действия ингибитора редуктазы ГМГ-КоА, ниацина и смол в лечении гиперлипидемий

Рис. 34-2. Места действия ингибитора редуктазы ГМГ-КоА, ниацина и смол в лечении гиперлипидемий. Количество рецепторов ЛПНП ^ ) повышается при лечении смолами и ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы торые вызывают повышение образования Лп(а)-ли-попротеида. Метаболические дефекты, которые сопровождаются подавлением выведения ЛПНП, повышают плазменные уровни Лп(а). В предварительных исследованиях установлено, что ниацин может снижать уровни Лп(а) у некоторых пациентов.

Неклассифицируемая
гиперхолестеринемия

Встречаются не определенные до настоящего времени типы гиперхолестеринемии, которые часто являются семейными, но менее тяжелыми, чем вышеописанные заболевания. В некоторых семьях с повышенным содержанием ЛПНП к очень хорошим результатам приводит диета.

Дефицит ЛПВП

При некоторых редких генетических заболеваниях в сыворотке имеются крайне низкие уровни ЛПВП. Это такие заболевания, как болезнь Танжера и дефекты Л ХАТ. Семейная гипоальфалипопро-теидемия - нарушение обмена ЛПВП, которое встречается более часто, при нем уровень холестерина ЛПВП обычно ниже 35 мг/дл и очевиден кодоминантный механизм наследования. У этих па-циетов рано возникает атеросклероз коронарных артерий, и низкий уровень ЛПВП может быть единственным определяемым фактором риска. В настоящее время лечение состоит из особых мер по исключению факторов риска поражения коронарных артерий. Ниацин повышает уровень холестерина ЛПВП у многих из этих пациентов.

При наличии гипертриглицеридемии уровни холестерина ЛПВП низкие вследствие переноса эфиров холестерина с ЛПВП на богатые триглицеридами липопротеиды. Это может оказать дополнительный атерогенный эффект. У большинства больных лечение гипертриглицеридемии приводит к нормализации уровней холестерина ЛПВП.

Вторичная
гиперлипопротеидемия

До постановки диагноза первичной шперлипо-протеидемии необходимо исключить вторичные фенотипические причины. Наиболее частые заболевания, вызывающие гиперлипопротеидемию, приве дены в табл. 34-4. Аномалии липопротеидов обычно проходят после лечения основного заболевания.

У некоторых людей (часто с легкой липемией) развивается выраженная гипертриглицеридемия после приема даже небольших доз эстрогенов, например в составе оральных контрацептивов. Этот эффект менее выражен, когда малые дозы эстрогенов комбинируются с прогестинами. Если клинически необходима терапия эстрогенами, предпочтительно их трансдермальное введение, так как оно приводит к менее выраженному гипертриглицери-демическому эффекту вследствие отсутствия экстракции при первом прохождении через печень.

При хроническом нефротическом синдроме лечение гиперлипидемии обязательно, так как очень часто происходит поражение коронарных артерий. Диета дает минимальный эффект. С осторожностью необходимо использовать гемфиброзил, поскольку он может обострить миопатию при гипо-альбуминемии. В настоящее время препаратами выбора являются смолы, связывающие желчные кислоты, в сочетании с ниацином. Могут быть также эффективны ингибиторы редуктазы. Хорошее действие на некоторых пациентов с нефротическим синдромом, у которых имеется дефицит триптофана, оказывают добавки этой аминокислоты.

Гиперлипидемия, обусловленная холестазом, характеризуется аномальными липопротеидами, в том числе ЛП-Х-пузырьками, полными неэтерифи-цированного холестерина и фосфолипидов; и ЛП-Y, который содержит триглицериды и АпоВ. Показанием для лечения этой гиперлипидемии является нейропатия, вызванная ксантоматозным повреждением нервов. Хотя наиболее эффективен плазмаферез, могут быть использованы и смолы, связывающие желчные кислоты. Гемфиброзил противопоказан, так как он может вызвать у этих пациентов повышение уровня холестерина.

Диетотерапия

при гиперлипопротеидемии

При принятии решения о лечении гиперлипо-протеидемии диета почти всегда назначается первой и этого может оказаться достаточно для терапии без назначения лекарств. Исключением являются пациенты с семейной гиперхолестеринемией или семейной сочетанной гиперлипидемией, у ко торых диета и препараты должны назначаться сразу и вместе. Холестерин и насыщенные жиры являются главными пищевыми факторами, которые влияют на уровни липопротеидов в плазме. Пищевой холестерин и насыщенные жиры повышают концентрацию ЛПНП по независимым механизмам.

Уровни липопротеидов тоже нарушаются, хотя и в меньшей степени, другими диетическими факторами. Транзиторные повышения ЛПОНП происходят при внезапном потреблении большого количества углеводов. Сахароза и другие простые сахара могут повысить уровень ЛПОНП у больного с периодическими гипертриглицеридемиями. Некоторые виды пищевой клетчатки, например содержащейся в овсянке или рисе, могут в некоторой степени снижать уровень ЛПНП. Алкоголь часто вызывает значительную гипертриглицеридемию, повышая печеночную секрецию ЛПОНП. Синтез и секреция ЛПОНП повышаются и при избыточном питании. Ограничение калорийности питания, особенно при ожирении, снижает уровень триглицеридов ЛПОНП и ЛПНП. В течение периода умень-. шения массы тела ЛПНП и ЛПОНП находятся на более низком уровне, чем при пищевом балансе. Поэтому заключение о том, что диета может быть единственным и достаточным методом лечения, можно сделать только после стабильного поддержания массы тела в течение одного месяца.

Большинство пациентов с гиперлипидемией можно успешно лечить диетой с ограничением холестерина и насыщенного жира при достаточном количестве калорий для достижения и поддержания идеальной массы тела. Общее число получаемых за счет жира калорий должно быть 20-25 %, при этом пациент должен получать с насыщенным жиром менее 8 % всех калорий, а холестерина - менее 200 мг/день. При такой диете холестерин сыворотки снижается на 10-20 %. Рекомендуется повышение количества сложных углеводов и клетчатки; если разрешено применение жира, то следует выбирать мононенасыщенные жиры. Уменьшение массы тела и ограничение количества потребляемых калорий особенно важны для пациентов с повышенным уровнем ЛПОНП и ЛППП. Пациентам с гипертриглицерид ем ией следует исключить из диеты алкоголь.

Эффект пищевого жира на пациентов с гипер-триглицеридемией в значительной степени зависит от расположения двойных связей в жирных кислотах углеродной цепи. В рыбных маслах (>3-жирные кислоты могут значительно снижать триглицери ды у некоторых пациентов с эндогенной или смешанной липемией. В отличие от этого co-6-жирные кислоты растительных масел могут вызывать повышение уровня триглицеридов у этих пациентов.

Пациенты с первичной хиломикронемией и люди со смешанной липемией должны значительно ограничивать потребление жира: 10-15 г/день, из которых 5 г должны быть в составе растительных масел, богатых незаменимыми жирными кислотами. Следует также назначать жирорастворимые витамины.

Общая и клиническая фармакология препаратов, используемых при гиперлипидемии

Решение о проведении фармакотерапии гиперлипидемии должно быть основано на специфике метаболических нарушений и вероятности развития атеросклероза или панкреатита. Препараты для лечения первичных гиперлипопротеидемий представлены в табл. 34-3. Для достижения наиболее полного эффекта фармакотерапии как часть лечения необходима диета. Препараты не следует назначать женщинам в период лактации или при планировании беременности. Детям с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией можно назначать смолы, связывающие жирные кислоты, обычно после 7-8-летнего возраста, когда миелинизация нервной системы почти закончена. Решение о лечении ребенка должно основываться на уровне ЛПНП плазмы, семейном анамнезе и возрасте ребенка.

Ниацин (никотиновая кислота)

Ниацин (но не ниацинамид) снижает уровни ЛПОНП и ЛПНП в плазме у пациентов с разными гиперлипидемиями.

Химические свойства и фармакокинетика

Ниацин - это водорастворимый витамин. В организме он превращается в амин, который встраивается в никотинамидадениндинуклеотид (НАД). Он выводится в неизмененной форме с мочой в виде ниацинамида, М-метил-2-пиридон-З-карбоксамида, Ы-метил-2-пиридон-5-карбоксамида и других меньших по количеству метаболитов.

Механизм действия

Основной механизм действия ниацина, скорее всего, включает подавление синтеза ЛПОНП, которые в свою очередь снижают продукцию ЛПНП (рис. 34-2). Установлено снижение встраивания аминокислот в аполипопротеиды ЛПОНП. Повышение клиренса ЛПОНП под действием ЛПЛ играет роль в способности ниацина снижать уровень триглицеридов. Препарат не действует на продукцию желчных кислот. При его приеме остро повышается экскреция нейтральных стеролов с калом, когда холестерин мобилизуется из тканевого депо. Затем достигается новое состояние равновесия во время постоянного приема препарата. Холестеро-генез подавляется, и этот эффект сохраняется при назначении связывающих желчные кислоты смол. Снижение синтеза холестерина в печени может повысить захват ЛПНП печенью для поддержания активного синтеза желчных кислот, вызванного смолами. Снижается скорость катаболизма ЛПВП с последующим повышением ЛПВП2-субфракции и высокими уровнями холестерина и АпоА-1-ЛПВП. Значительное снижение уровней циркулирующего фибриногена, вызванное ниацином, оказывает влияние на процессы атерогенеза и тромбообразования. Кроме того, повышается уровень тканевого активатора плазминогена. Ниацин является сильным ингибитором внутриклеточной липаз-ной системы жировой ткани, возможно, за счет снижения продукции ЛПОНП путем уменьшения поступления свободных жирных кислот в печень. Однако доказательств продолжительного подавления липолиза еще нет.

Терапевтическое применение и дозировка

Установлено, что в сочетании со смолой, связывающей желчные кислоты, ниацин нормализует уровни ЛПНП у большинства пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией. Это сочетание препаратов также эффективно в некоторых случаях нефроза. При тяжелой смешанной липе-мии, которая не полностью реагирует на диетотерапию, ниацин часто способствует значительному снижению уровня триглицеридов плазмы. Полезен ниацин пациентам с сочетанными гиперлипо-протеидемиями и при семейной дисбеталипо-протеидемии. Он может использоваться в качестве эффективной монотерапии или для сочетанного лечения с ингибиторами редуктазы или неомици-ном для лечения гиперхолестеринемии. Ниацин является наиболее эффективным препаратом для повышения уровней холестерина ЛПВП.

Для комбинированного лечения гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии большинству пациентов требуется 2-6.5 г ниацина в день перорально; более высокие дозы назначать не следует. Для других типов гиперхолестеринемии и гипертриглицери-демии часто бывает достаточно 1.5-3.5 г в день перорально. Препарат следует применять вместе с приемами пищи начиная со 100 мг два или три раза в день, постепенно повышая дозу.

Токсичность

У большинства пациентов возникает безвредная кожная вазодилатация и неприятное ощущение жара после каждой дозы в период начала приема препарата или повышения дозы. Прием 0.3 г аспирина за полчаса до ниацина сглаживает этот про-стагландиновый эффект. Ибупрофен (1 раз в день) тоже уменьшает подобные приливы. Тахифилаксия на этот эффект обычно развивается через несколько дней при применении любой дозы. Врачу следует предупредить больного о возможности сопутствующих эффектов и объяснить, что это следствие безвредного расширения капилляров кожи. В качестве побочных эффектов этого препарата также описаны зуд, сыпь, сухость кожи и acanthosis nigricans. У некоторых пациентов развивается тошнота и абдоминальный дискомфорт. Многие при этом могут продолжать прием препарата в сниженной дозе или в сочетании с антацидами, не содержащими алюминий. Однако больным с тяжелой язвенной болезнью ниацин противопоказан. Умеренное повышение уровня трансаминаз или щелочной фосфатазы происходит вне связи с какой-либо значительной печеночной токсичностью препарата. Несмотря на это, следует регулярно следить за функцией печени. Гепатотропные эффекты минимальны и обратимы, если дозу ниацина повышают не более чем на 2.5 г в месяц. В редких случаях развивается тяжелая гепатотоксичность, которая становится показанием к прекращению приема препа рата. Противопоказанием для применения препаратов ниацина пролонгированного действия является опасность серьезных поражений печени (в том числе острого некроза) в связи с их использованием. Толерантность к углеводам может быть умеренно снижена, но, как правило, обратимо. Однако у пациентов с латентным диабетом этот эффект может быть более выраженным и не полностью обратимым. Гиперурикемия возникает у '/я пациентов и иногда ухудшает течение подагры. Описаны такие редкие побочные эффекты ниацина, как аритмии, преимущественно предсердные, и обратимая токсическая амблиопия. Пациентов следует проинструктировать, чтобы они сообщали врачу о любых возникающих нарушениях зрения. Возможна также гипотензия, особенно у пациентов, получающих антигипертензивную терапию.

Гемфиброзил

Гемфиброзил является родственным препаратом деривата фиброевой кислоты - клофибрата. Фармакологически он напоминает родительский препарат, так как снижает уровни ЛПОНП и повышает активность ЛПЛ.

Химические свойства и фармакокинетика

Молекула гемфиброзила отличается от клофиб-рата алифатической цепью и присутствием двух метильных групп вместо атома хлора на фенокси-группе. Препарат используется в виде свободной карбоксильной кислоты. Гемфиброзил всасывается в кишечнике и прочно связывается с белками

плазмы. Он попадает в энтеропеченочную циркуляцию и легко проходит через плаценту. Период полусуществования препарата в плазме 1.5 часа, 70 % его выводится через почки почти в неизмененном виде. Однако в печени происходит изменение части молекулы гемфиброзила в области метальной группы (замена на гидроксиметил или карбоксил) и превращение части препарата в хинол.

Механизм действия

Гемфиброзил повышает липолиз липопротеидо-вых триглицеридов за счет активации ЛПЛ. Внутриклеточный липолиз в жировой ткани снижен. Отмечается снижение уровней ЛПОНП в плазме, может быть, частично потому, что снижается их секреция печенью. У большинства пациентов наблюдается только небольшое снижение уровней ЛПНП. Однако у некоторых больных (особенно при сочетанной гиперлипидемии) уровень ЛПНП часто повышается. Отмечается умеренное снижение уровня холестерина ЛП ВП. Отчасти повышение содержания ЛПНП является прямым следствием снижения концентрации триглицеридов плазмы с уменьшением обмена триглицеридов на эфиры холестерина в ЛПВП. Наблюдается и некоторое повышение белка ЛПВП.

Терапевтическое применение и дозы

Препарат применяется для коррекции гипер-триглицеридемий, при которых доминируют ЛПОНП, и при дисбеталипопротеидемиях. Обычная доза гемфиброзила составляет 600 мг и назначается перорально 1-2 раза в день.

Токсичность

При применении этого препарата могут появляться кожная сыпь, симптомы со стороны ЖКТ и мышц, аритмии, гипокалиемия и повышение активности трансаминаз или щелочной фосфатазы в крови. У некоторых пациентов снижаются показатели белой крови и гематокритное число. Гемфиброзил потенцирует действие кумариновых и индандионо-вых антикоагулянтов. Дозы этих препаратов следует корригировать во время лечения гемфиброзилом. При сочетании гемфиброзила и ловастатина существует риск миопатии. В редких случаях может возникнуть рабдомиолиз. Гемфиброзил противопока зан при печеночной или почечной недостаточности. С применением этого препарата также связано небольшое повышение частоты образования желчных камней. Гемфиброзил следует очень осторожно применять у больных с заболеваниями желчных путей или с факторами риска желчнокаменной болезни (у женщин, при ожирении). Результаты программы “Исследование сердца” (Хельсинки) и дополнительные исследования показали, что гемфиб-розил не следует применять у больных с сочетанной гиперлипидемией при наличии симптомов атеросклеротического поражения сердца (Manninen, 1992).

Другие дериваты фиброевой кислоты

Клофибрат редко используется, поскольку он повышает риск неоплазии гепатобилиарной системы и ЖКТ. Фенофибрат очень похож на него по действию, но может быть более эффективным в снижении уровня ЛПНП. Он гидролизуется в анион и выделяется в основном почками. Его назначают в дозе 100 мг 3 раза в день.

Безафибрат по эффектам на ЛПОНП похож на клофибрат и гемфиброзил и, как фенофибрат, несколько более активен в отношении снижения уровня ЛПНП. Он назначается в дозе 200 мг 3 раза в день.

Смолы, связывающие желчные кислоты

Колестипол и холестирамин полезны только при гиперлипопротеидемиях с повышением ЛПНП. У пациентов с сопутствующим повышением содержания триглицеридов при терапии смолами может повышаться уровень ЛПОНП.

Химические свойства и фармакокинетика

Колестипол и холестирамин - это очень большие полимерные катионные обменные смолы, не растворимые в воде. Они связывают желчные кислоты в просвете кишечника и предотвращают их реабсорбцию. Хлорид высвобождается из связи с катионным четвертичным аммонием в обмен на желчные кислоты, но сама смола не всасывается.

Механизм действия

Желчные кислоты, являющиеся метаболитами холестерина, в норме реабсорбируются в тощей кишке с эффективностью 95 % (рис. 34-2). Их экскреция при приеме смол может повышаться в 10 раз. Повышенный клиренс приводит к усилению превращения холестерина в желчные кислоты в печени через 7а-гидроксилирование, которое в норме регулируется посредством отрицательной обратной связи желчными кислотами. Повышение захвата ЛПНП из плазмы при приеме смол возникает вследствие ир-регуляции (повышения количества и активности) высокоаффинных рецепторов ЛПНП на клеточных мембранах, особенно в печени. Следовательно, смолы не эффективны у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, у которых нет функционирующих рецепторов, но они могут быть полезны для гетерозиготных пациентов с двумя группами рецепторов, одна из которых функционирующая.

Терапевтическое применение и дозировка

Смолы применяются при лечении пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, у которых можно достичь приблизительно 20 % сокращения количества холестерина ЛПНП при приеме препаратов в максимальной дозе. Больший эффект при приеме меньших доз можно ожидать у пациентов с менее выраженными формами гиперхолестеринемии. Если смолы используют для коррекции повышения ЛПНП при комбинированной гиперлипидемии, то они могут вызвать повышение ЛПОНП, которое потребует назначения второго препарата типа ниацина. Смолы также добавляют к другим препаратам для усиления ги-похолестеринемического эффекта. Кроме их применения при гиперлипидемии, смолы могут быть полезны при холестазе и кумуляции желчных кислот. Их способность связывать гликозиды наперстянки используют для ускорения выведения последних из ЖКТ при тяжелой гликозидной интоксикации.

Колестипол и холестирамин являются гранулированными препаратами в пакетах по 5 г и 4 г, соотг ветственно, в порошке или в таблетках. Рекомендуется постепенное повышение дозы от 5 или 4 г/день до 20 г/день перорально. Для максималь ного эффекта может потребоваться общая доза 3032 ^день. Обычная детская доза составляет 1020 ^день. Смолы смешивают с соком или водой и оставляют пропитаться на 1 минуту. Их следует принимать с едой в 2-3 приема.

Токсичность

Наиболее частые жалобы при приеме смол - это запор и ощущение вздутия живота, которые обычно быстро проходят при увеличении количества пищевой клетчатки или при добавлении семян псиллиума к смолам. Иногда могут возникнуть изжога и диарея. У пациентов с заболеваниями кишечника или холестазом может развиться стеаторея. В редких случаях возникает мальабсорбция витамина К, приводящая к гипопротромбинемии. В связи с этим у пациентов, принимающих смолы вместе с антикоагулянтами, следует регулярно измерять протромбиновое время. Изредка также возникает мальабсорбция фолиевой кислоты. Ускорение образования желчных камней, особенно при ожирении, было предсказано как побочный эффект смол, однако на практике это встречается редко. Иногда наблюдаются сухая кожа и шелушение; при этих эффектах помогают аппликации ланолина. При применении смол может нарушаться абсорбция определенных препаратов, имеющих заряд. К этим препаратам относятся гликозиды, тиазиды, гидро-хлортиазид, варфарин, тетрациклин, ванкомицин, тироксин, соли железа, правастатин, флувастатин, фолиевая кислота, фенилбутазон, аспирин и аскорбиновая кислота. Любой дополнительный препарат (кроме ниацина) следует принимать за 1 час до и по меньшей мере через 2 часа после приема смолы для обеспечения адекватной абсорбции.

Неомицин
Фармакокинетика и механизм действия

Этот плохо всасываемый аминогликозидный антибиотик подавляет реабсорбцию холестерина и желчных кислот и вызывает умеренное снижение уровня ЛПНП. Экскреция желчных кислот повышается, общее количество холестерина в организме снижается. Небольшие количества препарата, которые всасываются, выводятся через почки. Неомицин не утвержден FD А для лечения гиперлипидемии.

Терапевтическое применение и дозировка

Возможно, неомицин имеет особое значение при применении вместе с другими препаратами для лечения первичных гиперхолестеринемий. Он не действует на уровень триглицеридов. Общая дневная доза равна 0.5-2 г, обычно ее делят на 2 приема вместе с пищей.

Токсичность

Доза неомицина ограничивается его выраженными побочными эффектами. Даже при приеме низких доз возникают тошнота, спастические боли в животе, диарея и мальабсорбция. Рост резистентных микроорганизмов может привести к энтероколиту. При заболеваниях кишечника абсорбция препарата может быть усилена, и тогда токсическое действие на слух, печень и кроветворение проявляется с большей частотой.

При нормальной функции кишечника эти эффекты обычно не встречаются при приеме менее 2 г/сутки. Неомицин также нарушает всасывание гликозидов наперстянки. Его не следует давать пациентам с заболеваниями почек.

Конкурентные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (ингибиторы редуктазы)

Эти вещества являются структурными аналогами ГМГ-КоА (З-гидрокси-З-метилглутарил-кофер-мента А). Первым препаратом этого класса был компактин. Широко применяется его близкий родственник ловастатин (рис. 34-3). Похожими препаратами являются симвастатин, правастатин и флу-вастатин.

Химические свойства и фармакокинетика

Ловастатин и симвастатин являются неактивными лактоновыми предшественниками препаратов, которые гидролизуются в ЖКТ до активных р-гид-роксильных дериватов. Правастатин и флувастатин исходно являются активными препаратами. В отличие от флувастатина, который абсорбируется почти полностью, абсорбируется примерно 30-50 %

Подавление ГМГ-КоА-редуктазы

Рис. 34-3. Подавление ГМГ-КоА-редуктазы. Вверху. ГМГ-КоА, который является непосредственным предшественником мевалоната, ключевого соединения в синтезе холестерина Внизу. Структура ловастатина и его активной формы, показывающая сходство с восстановленной формой ГМГ-КоА (закрашенные зоны)

дозы ловастатина и правастатина. Все ингибиторы редуктаз имеют эффект первичного прохождения - экстракцию в печени. Большая часть абсорбированной дозы выделяется с желчью, примерно 5-20 % - с мочой.

Механизм действия

ГМГ-КоА-редуктаза осуществляет первый шаг в биосинтезе стеролов. Активные формы ловаста-тина и родственных ему соединений представляют собой структурные аналоги интермедиата ГМГ-КоА (рис. 34-3), который образуется ГМГ-КоА-ре-дуктазой в процессе синтеза мевалоната. Частичное подавление фермента, вызываемое этими препаратами, может нарушать синтез изопреноидов типа убихинона и долихола, и пренилацию белков, однако неизвестно, имеет ли это биологическое значение. Очевидно, что ингибиторы редуктазы вызывают повышение количества высокоаффинных рецепторов ЛПНП. Этот эффект повышает как ско рость катаболизма ЛПНП, так и экстракцию печенью предшественников ЛПНП (остатки ЛПОНП), тем самым снижая в плазме депо ЛПН П (рис. 34-2 ). Вследствие выраженного эффекта первого прохождения основное действие эти препараты оказывают на печень. Предпочтительная активность в печени некоторых из них связана с неодинаковой интенсивностью захвата препаратов разными тканями. Эти препараты также могут значительно понижать содержание триглицеридов плазмы и повышать уровень холестерина ЛПВП.

Терапевтическое применение и дозирование

Ингибиторы редуктазы используются для монотерапии или в комбинации со смолами, связывающими желчные кислоты, или ниацином в лечении заболеваний, при которых повышается уровень ЛПНП в плазме. Беременные, имеющие намерение забеременеть и женщины в период лактации не дол жны принимать эти препараты. Более того, их нельзя давать детям, кроме тех, кто страдает гомозиготной семейной гиперхолестеринемией с резидуальной рецепторной активностью.

Вследствие дневных колебаний биосинтеза холестерина ингибиторы редуктазы следует назначать вечером (если препарат назначают в один прием). Всасывание облегчается при приеме вместе с едой. Суточные дозы ловастатина колеблются от 10 до 80 мг. Умеренно повышенный уровень ЛПНП часто поддается лечению при дозе 20 мг препарата в сутки на один прием вечером. У пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией 20 мг ловастатина 1 или 2 раза в день снижают уровень холестерина на 19 % и 34 % соответственно. Права-статин так же эффективен, как и ловастатин, вплоть до максимальной рекомендуемой дневой дозы 40 мг. Симвастатин в 2 раза сильнее и назначается по 5-40 мг в день. Флувастатин в 2 раза менее эффективный, чем ловастатин, его назначают по 1040 мг в день.

Токсичность

У некоторых пациентов возникает небольшое повышение активности трансаминаз (максимум в 3 раза). Это повышение наблюдается периодически и не связано с печеночной токсичностью. При таких изменениях лечение можно продолжать, но необходимо регулярно измерять активность транс-аминаз. Примерно у 2 % пациентов активность трансаминаз может повышаться в 3 раза, при этом у некоторых из них в анамнезе имеется заболевание печени или злоупотребление алкоголем. Этот эффект, который может возникать в любой момент после начала терапии, предвещает серьезное токсическое воздействие на печень. Если активность трансаминаз остается на уровне выше трехкратного увеличения, то препарат отменяют. У пациентов с заболеваниями паренхимы печени следует снижать дозу ингибиторов редуктазы. В целом активность трансаминаз следует измерять до начала лечения и затем через каждые 2-4 месяца.

Небольшие повышения активности креатинкиназы плазмы возникают у 10 % пациентов, они обычно непостоянные. Такие повышения часто связаны со значительной физической активностью. В редких случаях при приеме ловастатина, симвас-татина или правастатина возникают значительные повышения активности креатинкиназы, сопровож даемые болями в скелетных мышцах. Если прием препарата не прекращен, то может развиться раб-домиолиз и миоглобинурия, которая может привести даже к почечной недостаточности. Не исключена миопатия, хотя при применении флувастати-на она пока не описана. Миопатия может возникнуть при монотерапии, но чаще - при сочетании ингибитора редуктазы с циклоспорином, дериватами фиброевой кислоты, эритромицином и, возможно, ниацином. Большинство пациентов, получающих циклоспорин, адекватно реагируют на 10 мг ловастатина или правастатина в день. У таких пациентов следует регулярно измерять активность креатинкиназы. Другие препараты, применяемые с ингибиторами редуктазы, также способны вызывать миопатию, поэтому, пока не накопится опыт применения этих комбинаций, необходимо быть осторожными. Уровень креатинкиназы следует измерять до лечения и затем каждые 4 месяца во время лечения. При появлении значительных болей в мышцах или слабости необходимо сразу измерить активность креатинкиназы и прекратить прием препарата, если активность превышает норму в 2 раза. При прекращении терапии миопатия проходит полностью. Если связь побочного эффекта с применением препарата неясна, то можно сделать повторную попытку приема препарата под наблюдением врача. В редких случаях возникают синдромы гиперчувствительности, которые включают, например, люпус-синдром. Вследствие структурного и механического сходства эти препараты вызывают перекрестную чувствительность.

При серьезных заболеваниях, травме или операциях лечение этими препаратами следует на время прекращать.

Пробукол

Химическая структура пробукола не похожа на таковую других препаратов, используемых для снижения уровня липопротеидов. Механизмы его действия неясны, но, возможно, он подавляет синтез стерола и облегчает транспорт холестерина в печень. Пробукол липофилен и распределяется в жировую ткань, находясь там в течение длительного времени. Он значительно снижает уровни холестерина ЛПВП и Апо АЛ в плазме. Это может быть отражением улучшения переноса эфиров холестерина с ЛПВП на акцепторные липопротеиды вследствие повышения активности белка переноса эфи ров холестерина (СЕТР). Уровень холестерина ЛПНП снижается только незначительно. Однако у некоторых больных, особенно с повышенным уровнем ЛПНП, снижение может быть более выраженным. Обычная доза препарата составляет 500 мг 2 раза в сутки.

Исследования на животных показали, что про-букол может ингибировать атерогенез путем, отличным от снижения уровня липидов. Его антиоксидантное действие защищает липопротеиды от пероксидации, подавляя таким образом образование “пенистых” клеток в интиме артерий. Так как он эффективно замедляет атерогенез у кроликов с генетическим дефицитом ЛПНП-рецепторов и у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, он может оказаться эффективным и при других формах гиперхолестеринемии с интенсивным атерогенезом. В то же время, поскольку у животных наблюдалась выраженная токсичность (аритмии, удлинение QT), а также нет полной картины его действия по снижению ЛПВП, пробукол не следует использовать при менее тяжелых формах гиперлипидемии до появления более точной информации. У человека также отмечается удлинение QT. Пробукол не следует назначать пациентам с удлиненным QT или принимающим сердечные гликозиды, хинидин, соталол и эритромицин, которые тоже удлиняют QT. Менее частые побочные эффекты пробукола - это аномальные изменения печеночных тестов, миопатии, гипер-урикемия, гипергликемия, тромбоцитопения и нейропатия. Чаще отмечаются легкие нарушения со стороны ЖКТ.

Комбинированная терапия

Комбинированная терапия полезна, когда: 1) содержание ЛПОНП значительно повышается при лечении гиперхолестеринемии с применением смол, связывающих желчные кислоты; 2) исходно повышены уровни ЛПНП и ЛПОНП; 3) уровень ЛПНП не нормализуется под действием монотерапии.

1. ГЕМФИБРОЗИЛ И СМОЛЫ, СВЯЗЫВАЮЩИЕ ЖЕЛЧНЫЕ КИСЛОТЫ

Это сочетание иногда полезно при лечении семейной сочетанной гиперлипидемии. Однако оно повышает риск развития холелитиаза.

2. ИНГИБИТОРЫ ГМ Г - КоА- РЕДУКТАЗ Ы И СМОЛЫ, СВЯЗЫВАЮЩИЕ ЖЕЛЧНЫЕ КИСЛОТЫ

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы действуют вместе со смолами, связывающими желчные кислоты, по эффективному синергистическому механизму. Это сочетание эффективно при лечении семейной гиперхолестеринемии, но может быть недостаточным для контроля ЛПОНП у некоторых пациентов с семейной сочетанной гиперлипидемией. Правастатин и флувастатин, для успешной их абсорбции, следует назначать за 1 час до или по меньшей мере через 4 часа после приема смолы.

3. НИАЦИН И СМОЛЫ, СВЯЗЫВАЮЩИЕ ЖЕЛЧНЫЕ КИСЛОТЫ

В таком сочетании удается эффективно контролировать ЛПОНП при семейной сочетанной гиперлипидемии или других заболеваниях с повышением уровней ЛПОНП и ЛПНП. При исходно повышенных уровнях ЛПОНП и ЛПНП дозы ниацина 1-3 г в сутки может быть достаточно для лечения в сочетании со смолами.

Сочетание ниацина и колестипола дает хороший результат в лечении гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии. Это, возможно, является отражением сочетанного действия: 1) повышенного катаболизма ЛПНП под действием смол; 2) снижения синтеза их предшественника ЛПОНП под действием ниацина, а также, возможно, 3) способности ниацина подавлять синтез холестерина в печени. Ниацин также достоверно повышает уровень холестерина ЛПВП.

Были получены количественные доказательства обратимости поражения коронарных артерий при приеме препаратов по этой схеме. Эффекты по коррекции уровня липопротеидов продолжительны, и сочетание препаратов не приводит к возникновению новых побочных эффектов, кроме тех, которые отмечались при монотерапии. Смолы нейтрализуют кислоту, поэтому их прием с ниацином уменьшает его раздражающее действие на желудок у некоторых пациентов. Эти препараты можно применять вместе, так как ниацин не связывается со смолами. Уровень ЛПНП при гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии обычно нормализуется при назначении до 6.5 г ниацина и 24-30 г смол в день.

4. НИАЦИН И ИНГИБИТОРЫ РЕДУКТАЗЫ

Это сочетание более эффективно, чем каждый из препаратов в отдельности, в лечении семейной сочетанной гиперлипидемии и семейной гиперхолестеринемии. Так как опыт применения такого сочетания ограничен, следует регулярно измерять активность трансаминаз и креатинкиназы.

5. НЕОМИЦИН И НИАЦИН

Неомицин и ниацин дополняют друг друга в лечении пациентов с гиперхолестеринемией при семейной гиперхолестеринемии или семейной сочетанной гиперлипидемии. Это сочетание можно использовать для пациентов, которые плохо переносят другие схемы лечения.

6. ТРОЙНОЕ СОЧЕТАНИЕ СМОЛЫ, НИАЦИНА И ИНГИБИТОРОВ РЕДУКТАЗЫ

Данные препараты дополняют друг друга в снижении уровня холестерина сыворотки крови до нижней границы нормы у пациентов с тяжелыми заболеваниями с повышением содержания ЛПНП. Эффекты этого сочетания продолжительны, токсичность минимальна. Эффективные дозы отдельных препаратов могут быть ниже, чем при монотерапии, например, всего 1-2 г ниацина может значительно повысить эффект двух других препаратов.

Препараты

Холестирамин

Перорально: 4 г холестираминовой смолы на 5 г порошка (Квестран лайт); в пакетах по 9 г и банках по 378 г (Квестран); как плитки для жевания: 4 г/на плитку (Холибар)

Клофибрат (генерик, Агромид^)

Перорально: капсулы по 500 мг

Холестипол (Холестид)

Перорально: гранулы, пакеты по 5 г; бутыли по 300,500 г

Фенофибрат (Липидил)

Перорально: 100 мг

Флувастатин (Лескол)

Перорально: капсулы по 20, 40 мг

Гемфиброзил (Лопид)

Перорально: капсулы по 300 мг; таблетки по 600 мг

Ловастатин (Мевакор)

Перорально: таблетки по 10, 20,40 мг

Неомицин (генерик)

Перорально:таблетки по 500 мг

Ниацин, Никотиновая кислота, витамин В3 (генерик, др.)

Перорально: таблетки по 25, 50, 100, 250, 500, 1000 мг

Правастатин (Правахол)

Перорально:таблетки по 10,20 мг

Пробукол (Лорелко)

Перорально: таблетки по 250, 500 мг

Симвастатин (Зокор)

Перорально: таблетки по 5, 10, 20,40 мг

Избранная литература

Adult Treatment Panel II: Summary of the second report on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol. JAMA, 1993; 269:3015.

Cashin-HemphillJ. etal. Benefical effects ofcolestipol-niacin on coronary atherosclerosis. A 4-year follow-up. JAMA, 1990; 264: 3013.

Fuster V. et al. Mechanisms of disease: The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndrome. (Two parts.) N. Engl. J. Med. 1992;326:242,310.

Kane J. P., Malloy M. J. Disorders of lipoprotein metabolism. In: Basic & Clinical Endocrinology, 4th ed. Greenspan F. S. (ed.). Appleton & Lange, 1993.

Kane J. P., Havel R. J. In: The Metabolic Basis of Inherited Disease, 7th ed. Scriver C. R. et al. (eds). McGraw-Hill, 1994; chapter 57.

Malloy M. J., Kane J. P. Medical management of hyperlipidemic states. Adv. Intern. Med. 1994; 39: 603.

Steinberg D. et al. Beyond cholesterol: Modifications of low density lipoprotein that increase its atherogenicity. N. Engl. J. Med. 1989; 320: 915.

Watts G. F. et al. Effects on coronary artery disease of lipid-lowering diet, or diet plus cholisteramine in the St. Thomas Atherosclerosis Regression Study. Lancet, 1992; 339: 563.

Мы благодарны автору и издательствам, которые не противодействует, а способствует образованию медицинских работников.
В случае нарушения авторских прав, пожалуйста, напиши нам и материалы будут незамедлительно удалены!