ЭрнестЯвиц

Вирусы - облигатные внутриклеточные паразиты, чья репликация полностью зависит от процессов синтеза ДНК, РНК и белков в клетке хозяина. В связи с этим многие химические соединения, тормозящие репликацию вирусов, также угнетают некоторые функции клеток хозяина и вызывают выраженные токсические эффекты. Поиск соединений, которые угнетают только специфические вирусные процессы, является одним из активно разрабатываемых направлений фармакологии.

При многих вирусных инфекциях репликация вируса достигает максимума во время появления первых клинических признаков заболевания или даже ранее. Поэтому в подобных случаях вещества, нарушающие репликацию вирусов, должны использоваться до начала заболевания в качестве мер химиопрофилактики. Так применяется амантадин при гриппе типа А и метисазон при инфекциях, вызываемых поксивирусами. При некоторых других инфекциях, особенно вызываемых вирусами герпеса, репликация вирусов продолжается в течение некоторого времени после возникновения клинических признаков заболевания. В этих случаях подавление дальнейшей репликации вирусов препаратами может способствовать выздоровлению. Так действуют ингибиторы репликации ДНК при различных герпетических инфекциях.

Репликация вирусов включает несколько этапов:

1) адсорбция и проникновение в клетку; 2) синтез ранних, неструктурных, белков, например полимераз нуклеиновых кислот; 3) синтез РНК или ДНК; 4) синтез конечных, структурных, белков; 5) сборка (созревание) вирусных частиц и их выход из клетки. Антивирусное действие лекарственного средства может реализовываться на любом из этих этапов (табл. 49-1).

Торможение адсорбции и проникновения в клетки у-Глобулин

Если у-глобулин содержит специфические антитела к поверхностным антигенам данного вируса, он может влиять на вход этой вирусной частицы в клетку, нарушая скорее собственно проникновение, чем адсорбцию. Внутримышечное введение общего у-глобулина (иммуноглобулин USP) в дозе 0.025-0.25 мл/кг массы тела во время раннего инкубационного периода может тормозить развитие инфекции, вызываемой вирусами кори, гепатита, бешенства, полиомиелита и, возможно, других заболеваний. Защитное действие у-глобулина длится 2-3 недели. При инфекциях с длительным инкубационным периодом инъекции препарата могут проводиться 1 раз каждые 3 недели.

Часто репликация вирусов угнетается лишь частично, поэтому развитие активного иммунитета дополняет временную пассивную защиту, которую создает у-глобулин (“активно-пассивная иммунизация”).

Если внутримышечное введение нецелесообразно, может назначаться иммуноглобулин, приготовленный для внутривенного введения. Специальные гипериммунные глобулины (полученные из плазмы людей с высокими уровнями антител) используются по особым показаниям при бешенстве, вак-цинии, опоясывающем лишае, гепатите В и реакции резуснесовместимости.

Адамантанамины (амантадин и ремантадин)

Амантадин и ремантадин являются трициклическими симметричными адамантанаминами, кото-

ТАБЛИЦА 49-1. Противовирусные вещества и их некоторые свойства

Препарат

Вирусная мишень

Виды вирусов

Аналоги пуринов и пиримидинов

Ацикловир

ДНК-полимераза

Herpes simplex, varicella-zoster

Ганцикловир

ДНК-полимераза

Цитомегаловирус

Рибавирин1

Синтез ДНК

Респираторный синцитиальный вирус, вирусы гриппа типа А, лихорадки Лаоса

Видарабин

ДНК-полимераза

Herpes simplex, zoster

Идоксу ридин

Синтез ДНК

Герпес (роговица)

Трифлуридин

Синтез ДНК

Герпес (роговица)

Дидезоксинуклеозиды (АЗТ, ddC, ddl)2

Обратная транскриптаза, синтез ДНК

ВИЧ

Другие препараты

Амантадин, ремантадин

Адсорбция, проникновение

Вирусы гриппа А, краснухи

Фоскарнет

ДНК-полимераза, обратимая транскриптаза

Цитомегаловирус, Herpes simplex

у-Глобулин

Адсорбция, проникновение

Вирусы гепатита В, бешенства, полиомиелита, другие

Интерфероны

Синтез белков

Herpes simplex и zoster, вирусы гепатита В, папилломы, другие

Метисазон

Синтез белков

Вирус оспы, другие поксивирусы

Рифампин

Сборка зрелых вирусных частиц

Поксивирусы

'Рибавирин не является пурином, но взаимодействует с гуанозинмонофосфатом. г АЗТ - зидовудин; ddC - дидезоксицитидин; ddl - дидезоксиинозин.

рые угнетают раздевание некоторых миксовирусов, например вируса гриппа типа В (но не типа А), краснухи и некоторых вызывающих опухоли вирусов после проникновения их в клетки хозяина. Эти препараты нарушают репликацию вирусов in vitro и в опытах на экспериментальных животных. Являясь слабыми основаниями, амины, вероятно, действуют отчасти за счет повышения pH эндосом - имеющих мембрану вакуолей, которые окружают вирусные частицы после их проникновения в клетку. Предотвращение ацидификации в этих вакуолях блокирует слияние вирусной оболочки с мембраной эндосомы, предотвращая таким образом передачу вирусного генетического материала в цитоплазму клетки. Данные препараты могут также угнетать выход вирусных частиц из клетки. У людей назначение любого из этих препаратов в суточной дозе 200 мг в течение 2-3 дней до и 6-7 дней после возникновения клинических проявлений гриппа типа А снижает заболеваемость, выраженность симптомов заболевания и степень серологической реакции. Некоторое терапевтическое действие может также проявиться, если лекарственное средство назначено в пределах 18 часов после возникновения первых симптомов гриппа.

После приема внутрь амантадин почти полностью всасывается в кишечнике. Препарат экскрети-руется в неизмененном виде в основном почками. У лиц с почечной недостаточностью амантадин может накапливаться в токсических концентрациях, если доза не корригируется пропорционально уменьшению клиренса креатинина. У пожилых людей доза должна быть снижена. При нормальной функции почек период полувыведения составляет приблизительно 12 часов. Для ремантадина характерна близкая фармакокинетика, однако период

полувыведения у этого препарата более длительный (приблизительно 30 часов), а скорость элиминации зависит от функции печени.

Химиопрофилактика амантадином может быть эффективна при контактах с заболевшим дома, при распространении инфекции в замкнутых коллективах и при высоком риске возникновения заболевания во время эпидемии гриппа. Однако возможно появление резистентных к препарату вирусных мутантов, которые инфицируют контактирующих лиц. Ремантадин имеет такую же эффективность и не требует корректировки доз при почечной недостаточности.

В некоторых случаях амантадин давал лечебный эффект при болезни Паркинсона (глава 27, том 1).

К наиболее выраженным побочным эффектам амантадина относятся бессонница, нарушения речи, головокружения, атаксия и другие нарушения центральной нервной системы. Препарат может вызвать высвобождение катехоламинов из депо. Опыт клинического применения ремантадина в США ограничен; частота возникновения побочных эффектов со стороны центральной нервной системы у этого препарата ниже, чем у амантадина.

Торможение внутриклеточного синтеза
Торможение синтеза ранних белков

Гуанидин и гидроксибензилбензимидазол способны ингибировать репликацию некоторых РНК-содержащих энтеровирусов. Оба вещества in vitro угнетают формирование РНК-полимераз в безопасных для клеток хозяина концентрациях. При приеме этих препаратов достаточно часто и быстро i юяв-ляются устойчивые мутанты, селекция которых идет в присутствии препаратов. Поэтому, как и предполагалось, эти средства не имеют существенной терапевтической активности in vivo. Исследования бигуанидинов как потенциальных препаратов для лечения инфекций, вызываемых РНК-содержащи-ми вирусами, не дали положительных результатов.

Торможение синтеза нуклеиновых кислот

А. Рибавирин. Рибавирин (рибофуранозилтри-азолокарбоксамид) может ингибировать репликацию как РНК-, так и ДНК-содержащих вирусов на экспериментальных моделях. Этот препарат влияет на образование гуанозинмонофосфата и последующий синтез нуклеиновых кислот. В экспериментах на животных и при заболевании гриппом типа А людей рибавирин в дозе 15 мг/кг давал некоторый терапевтический эффект. При использовании этого препарата в форме аэрозоля он ограничивает репликацию респираторного синцитиального вируса у детей и уменьшает выраженность клинических проявлений и продолжительность заболевания. Он также эффективен при лечении гриппа типов А и В, ускоряет выздоровление и ослабляет клинические проявления. Рибавирин использовался для лечения респираторных инфекций и гепатита во многих странах и одобрен для применения при респираторных синцитиальных вирусных инфекциях в США. Медицинские работники должны избегать вдыхания значительных количеств этого вещества.

Рибавирин является препаратом выбора при лихорадке Ласса при условии раннего начала лечения. При бешенстве препарат неэффективен.

Б. Аналоги пиримидина и пурина.

1. Фторурацил (5-фторурацил) и 5-бромура-цил. Эти препараты эффективно угнетают репликацию ДНК-содержащих вирусов в культурах клеток, но они относительно неэффективны in vivo.

2. Идоксуридин. Идоксуридин (5-йодо-2'-дез-оксиуридин, IDU, IUDR) тормозит репликацию вируса Herpes simplex в роговице и таким образом способствует излечению герпетического кератита у людей. Такое действие требует специальных условий, поскольку вирус герпеса пролиферирует в бессосудистом эпителии роговицы и при локальной аппликации препарат не всасывается в кровь и остается в месте введения. В богатой сосудами конъюнктиве препарат малоэффективен, поэтому аденовирусный конъюнктивит не лечат идоксури-дином.

Для лечения герпетического кератита идоксури-дин апплицируют на роговицу (0.1 % раствор или 0.5 % мазь). Это способствует ускорению спонтанного выздоровления. Однако синтез ДНК клеток хозяина также нарушается, что при длительном лечении иногда приводит к токсическому действию на клетки роговицы. Идоксуридин может вызывать аллергический контактный дерматит. Для системного введения он слишком токсичен.

Длительная экспозиция вирусов герпеса с идок-суридином может приводить к селекции устойчивых к препарату мутантов.

При глубоком герпетическом стромальном кератите имеет место незначительная репликация вирусов в строме. Уменьшению воспалительной реакции способствуют кортикостероиды. Идоксу-ридин назначают одновременно с ними для предотвращения пролиферации вируса герпеса в поверхностном эпителии.

При поражениях кожи вирусом Herpes simplex или при опоясывающем лишае местное применение идоксуридина неэффективно.

3. Цитарабин. Цитарабин (арабинофуранозил-цитозина гидрохлорид, цитозина арабинозид, ара-С; глава 56) также угнетает синтез ДНК и влияет на репликацию ДНК-содержащих вирусов. По соотношению доз он приблизительно в десять раз более эффективен, чем идоксуридин, однако и в десять раз более токсичен для клеток хозяина. Цитарабин в дозах 0.3-2 мг/кг внутривенно при однократном ежедневном введении в течение 5 дней не дал эффекта при диссеминированном герпесе или ветряной оспе.

4. Трифторидин. Трифторидии (5-трифторме-тил-2-дезоксиуридин) угнетает синтез вирусной ДНК аналогично идоксуридину. При нанесении на роговицу, инфицированную вирусом герпеса или вирусом коровьей оспы, 1 % раствор может давать лечебный эффект даже при инфицировании вирусами, устойчивыми к идоксуридину. Системно он не назначается.

5. Видарабин. Видарабин (арабинофуранозил-аденин, ара-А, аденина арабинозид) - наименее токсичный и наиболее эффективный из аналогов пурина.

Видарабин фосфорилируется в клетке с образованием трифосфатного производного, которое ингибирует вирусную ДНК-полимеразу намного бо лее эффективно, чем ДНК-полимеразу млекопитающих. In vivo видарабин быстро метаболизируется с образованием гипоксантина арабинозида (который оказывает слабое противовирусное действие) и выводится с мочой. Видарабин-монофосфат ( Ара-АМФ; на стадии изучения) намного более растворим в воде и может вводиться внутривенно.

Видарабин в форме 3 % мази эффективен при герпетическом и вакцинальном кератите. Локальное применение видарабина не оказывает лечебного действия при герпетическом (Herpes simplex) поражении кожи или слизистых оболочек.

Препарат можно также использовать системно вследствие его относительно низкой токсичности. Токсичность повышается при почечной недостаточности. В дозах 10-15 мг/кг/день внутривенно в течение 12-часового периода препарат существенно снижает клинические проявления системной герпетической инфекции. При подтвержденном биопсией герпетическом энцефалите такое системное лечение в течение 10 дней приводило к существенному снижению смертности. Однако только 40 % выживших людей, прошедших курс лечения видарабином, были способны возобновить нормальную жизнь, остальные страдали от тяжелых неврологических расстройств. Наиболее обнадеживающие результаты у больных с герпетическим энцефалитом наблюдались, если лечение было начато до развития комы.

Системное применение видарабина (15 мг/кг в сутки) может останавливать развитие диссеминированного герпеса (Herpes simplex) у новорожденных, герпетического энцефалита и распространение опоясывающего лишая у больных с иммунодефицитом. Однако видарабин менее эффективен, чем ацикловир.

6. Ацикловир. Ацикловир (ациклогуанозин) является производным гуанозина. Вирус герпеса содержит тимидинкиназу, которая присоединяет фосфат к гуанозину и дезоксигуанозину. Этот фермент фосфорилирует ацикловир в 30-100 раз быстрее, чем это делает киназа клеток хозяина. Данная реакция показана на рис. 49-1. Продукт реакции в дальнейшем фосфорилируется с образованием ациклогуанозинтрифосфата, который ингибирует ДНК-полимеразу вирусов герпеса в 10-30 раз сильнее, чем полимеразу клеток хозяина.

При профилактическом назначении перед трансплантацией костного мозга серопозитивным больным ацикловира в дозе 250 мг/м2 каждые 8 часов внутривенно в течение 18 дней он оказывает

При пероральном приеме в дозе 200 мг 5 раз в день ацикловир столь же эффективен, как и при внутривенном введении, в том числе для лечения первичного генитального герпеса. Однако он слабо влияет на течение рецидивирующего герпеса слизистой оболочки полости рта и половых органов. При профилактическом приеме в течение 4-6 месяцев он может уменьшать частоту и тяжесть рецидивов. Ацикловир эффективен и при ветряной оспе.

Местное применение 5 % мази ацикловира может ограничивать распространение поражений кожи и слизистых оболочек при Herpes simplex у больных с иммунодефицитными состояниями, но не оказывает действия, если иммунный статус нор-эмальный. При местном применении ацикловир может укорачивать время заживления дефектов и Уменьшать болевые ощущения при условии как Ыуожно более ранней аппликации на участки поражения при первичном генитальном герпесе, однако он малоэффективен при часто рецидивирующем герпесе половых органов. Препарат также не влияет на частоту возникновения рецидивов.

Во время лечения возможно появление ацикло-вирустойчивых вирусов герпеса, у которых имеется дефицит тимидинкиназы. Такие штаммы обычно не подавляются ацикловиром, но могут реагировать на лечение фоскарнетом.

Поскольку латентная, или субклиническая, ци-томегаловирусная инфекция очень широко распространена, у больных с иммунодефицитом может возникать реактивация и диссеминация этих вирусов, особенно при лечении противоопухолевыми препаратами, трансплантации органов или при заболевании СПИДом. Так как ацикловир не дает лечебного эффекта (цитомегаловирус не имеет тимидинкиназы), используют другие производные гуанина.

7. Ганцикловир. Ганцикловир - 9-[(1,3-дигид-рокси-2-пропокси)метил]гуанин (ДГПГ) поступает в инфицированные цитомегаловирусом клетки и фосфорилируется с образованием трифосфата, который преимущественно ингибирует ДНК-поли-меразу вируса цитомегалии. После включения три-фосфата ганцикловира в ДНК цитомегаловируса этот препарат нарушает удлинение цепи ДНК и тормозит репликацию вируса. При внутривенном введении (5-10 мг/кг в сутки) в течение 14 дней образование вирусов останавливается, что приводит к заметному улучшению состояния больных с цитомегаловирусными ретинитами, пневмонией значительное защитное действие в отношении возникновения тяжелой герпетической инфекции в течение посттрансплантационной иммуносупрессии. При использовании после трансплантации сердца для предотвращения диссеминации герпеса из существующих герпетических очагов этот препарат ускорял заживление герпетических повреждений, но не предотвращал последующего распространения вируса герпеса. У больных с иммунодефицитом и герпетическими высыпаниями на коже и слизистых оболочках ацикловир способствовал заживлению повреждений и уменьшал распространение вирусов. В этих клинических ситуациях ацикловир в дозе 15 мг/кг/день внутривенно не вызывал каких-либо значимых побочных эффектов при введении в течение 5-18 дней. Та же самая доза ацикловира ускоряет заживление поражений при опоясывающем лишае у больных с иммунодефицитом, но оказывает слабое действие на постгерпетическую боль. Раннее внутривенное введение ацикловира при первичной инфекции Herpes simplex, особенно при генитальном герпесе у женщин, приводит к уменьшению болей, ускоряет заживление поражений и уменьшает распространение герпеса. Однако такое лечение не устраняет латентное но-сительство вирусов в сенсорных ганглиях и не снижает частоту и выраженность рецидивов. При герпетическом энцефалите и диссеминированном герпесе у новорожденных ацикловир более эффективен, чем видарабин.

или желудочно-кишечными формами заболевания. Однако после прекращения приема препарата репликация цитомегаловирусов возобновляется, что приводит к рецидивам болезни. При использовании поддерживающей дозы 5 мг/кг/день 3-5 раз в неделю клиническое улучшение может сохраняться дольше, а у некоторых больных отмечается полное выздоровление. В течение такого лечения возможно появление ганцикловирустойчивых штаммов цитомегаловирусов.

Главные побочные эффекты ганцикловира - лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, нарушения функции почек и судороги. Эти токсические эффекты в значительной степени лимитируют дозировку и продолжительность лечения препаратом. При почечной недостаточности выведение ганцик-ловира снижается, а его токсичность возрастает.

8. Зидовудин (АЗТ) и другие дидезоксинуклео-зиды. Наиболее страшным смертельным заболеванием, появившимся за два последних десятилетия, считается СПИД - болезнь, вызываемая вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Этот ретровирус может угнетаться синтетическими дидезокси-нуклеозидами. Эти аналоги действуют на вирусную ДНК-полимеразу (обратную транскриптазу), нарушая синтез вирусной ДНК и значительно снижая репликацию вирусов. Обратная транскриптаза ВИЧ в 20-30 раз более чувствительна к ингибирующему действию этих препаратов, чем полимераза клеток млекопитающих. Зидовудин (азидотими-дин, АЗТ) является наиболее изученным и широко применяемым препаратом этого ряда.

АЗТ хорошо всасывается в кишечнике и проникает в большинство тканей и жидкостей организма, включая цереброспинальную жидкость, где его концентрация достигает приблизительно 60 % от тако

вой в сыворотке. Время полувыведения из сыворотки составляет всего 1.1 часа, а его активной формы из клетки - 3 часа. 15-20 % дозы АЗТ экскретиру-ется в неизмененной форме с мочой, а 75 % препарата метабол изируется с образованием глюкуронидов в печени с последующим выведением через почки.

Во многих клинических испытаниях с параллельной контрольной группой было установлено, что лечение больных с ВИЧ-инфекцией или ARC (AIDS-related complex) зидовудином (АЗТ) может подавлять репликацию ВИЧ, продлевать жизнь и временно уменьшать заболеваемость, а также снижать частоту и тяжесть инфекционных заболеваний, вызываемых условно-патогенными микроорганизмами (табл. 49-2). Число CD4+ лимфоцитов увеличивалось при лечении АЗТ как при СПИДе, так и при ARC, но при ARC это увеличение сохранялось обычно более длительное время. Неврологические и ментальные проявления заболевания в значительной степени редуцируются. Для такой терапии АЗТ применяется перорально в дозе 100- 200 мг 3-5 раз в день. Возможно назначение препарата и с более длительными интервалами между приемами без существенного снижения эффективности.

АЗТ назначается также профилактически ВИЧ-серопозитивным, но не имеющим клинических проявлений больным со сниженным количеством CD4+ лимфоцитов. При пероральном использовании препарата в дозе 500 мг/день прогрессирование заболевания у больных СПИДом и ARC значительно приостанавливается по сравнению с контрольной груп-

Плацебо

АЗТ

Число больных в групп'е

75

85

Число летальных исходов во время исследования

19

1

Возникновение саркомы Капоши во время исследования

10

3

Оппортунистические инфекции, возникшие во время исследования

45

24

Количество требовавшихся трансфузий2(%)

' Данные из FiscЫ, 1987.

11

31

г Включая больных с родственным СПИДу комплексом (ARC).

ТАБЛИЦА49-2. Результаты лечения азидотимидином (АЗТ) больных СПИДом в течение 8-24 недель'

пой и отмечается большее число CD4+ лимфоцитов. Однако такая профилактика не предотвращает надежно репликацию ВИЧ даже при раннем ее начале после установленного инфицирования. Зидовудин-устойчивые штаммы ВИЧ могут возникать у многих больных СПИДом, получавших препарат в течение шести или более месяцев.

Наименее проблематичными побочными эффектами применения АЗТ являются: головная боль, возбуждение, бессонница, диарея, высыпания на коже и лихорадка. Более серьезные побочные эффекты включают угнетение костного мозга с тяжелой анемией (часто требуется переливание крови), гранулоцитопению и иногда тромбоцитопению. Эти явления вынуждают снизить дозу и ограничить длительность лечения. Токсичность АЗТ может возрастать при одновременном использовании препаратов, которые также подвергаются деградации в печени, например ацетаминофена, пестероидных противовоспалительных средств и сульфаниламидов.

Диданозин (дидезоксиинозин, ddl) изучен недостаточно. Зидовудинустойчивые штаммы ВИЧ чувствительны к этому средству in vitro, а у больных, инфицированных такими штаммами, при использовании ddl возможно улучшение. Хотя токсичность ddl ниже таковой АЗТ, при лечении этим препаратом в дозах 125-300 мг внутрь два раза в день наблюдались периферические невриты и фатальные формы панкреатитов. Вероятно, что препарат эффективен и в более низких дозах и при этом лучше переносится. Место ddl в терапии окончательно не определено. Рекомендуемая в настоящее время дозировка составляет 200 мг два раза в день (для больных с массой тела менее 60 кг - 125 мг два раза в день).

Залцитабин (дидезоксицитидин, ddC) активен in vitro и при клиническом применении, однако в дозе 0.06 мг/кг/день часто вызывает болезненную сенсорную и моторную периферическую нейропатию. Рекомендуемая доза составляет 0.75 мг с одновременным применением зидовудина в дозе 200 мг каждые 8 часов.

Ставудин (З-дезокситимидин-2-ен) в эксперименте подавлял вирус ВИЧ и развитие болезни.

В. Другие ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот. Фоскарнет является производным фосфо-ноформиата, которое не нуждается в фосфорилировании для проявления антивирусной активности. Он ингибирует ДНК-полимеразу вируса герпеса даже у ацикловирустойчивых штаммов с дефи цитом тимидинкиназы. Фоскарнет в дозе 50 мг/кг при введении внутривенно 3 раза в день подавляет развитие ацикловирустойчивой герпетической инфекции у больных с иммунодефицитом при СПИДе и может оказывать некоторое действие непосредственно на ВИЧ.

Фосфоноуксусная кислота также ингибирует ДНК-полимеразу вируса герпеса. Это вещество эффективно угнетает пролиферацию этого вируса in vitro и в некоторых экспериментальных системах.

Клинический потенциал препарата неизвестен.

Интерфероны

Интерфероны - это группа эндогенных гликопротеидов, которые оказывают неспецифическое противовирусное действие, по крайней мере в гомологичных клетках, влияя на клеточные метаболические процессы синтеза РНК и белка. Первоначально было установлено, что интерфероны вырабатываются клетками, инфицированными вирусами (тип I). В дальнейшем было выявлено, что ин-терфероны вырабатываются также лимфоцитами в ходе иммунной реакции (тип И). Интерфероны проявляют некоторые виды активности как лимфо-кины и иммуномодуляторы (глава 57). Интерферо-ны I типа, действующие главным образом как ингибиторы репликации вирусов в клетках, реализуют свой эффект, стимулируя выработку рибосомами клеток хозяина клеточных ферментов. Последние в дальнейшем тормозят продукцию вирусов, нарушая трансляцию вирусной иРНК и синтез вирусных белков.

Интерфероны вырабатываются у большинства видов животных, но проявление их активности видоспецифично, то есть они действуют только у того вида животных, в котором вырабатываются. Описаны три основных человеческих интерферона (ИФН): ИФН-а представляет собой человеческий лейкоцитарный интерферон типа I; ИФН-0 - это человеческий фибробластный интерферон типа I; ИФН-у - человеческий иммунный интерферон

(тип II). Такая классификация в настоящее время не является окончательной. Интерфероны, вырабатываемые клетками любого типа, могут различаться по химическому строению и виду активности.

Интерфероны вызывают индукцию трех ферментов: 1) протеинкиназы, фосфорилирующей фактор 2 элонгации, что приводит к нарушению начального этапа построения пептидной цепи; 2) олиго-изоаденилатсинтетазы, что приводит в конечном итоге к активации РНКазы и деградации вирусной иРНК; 3) фосфодиэстеразы, которая может разрушать конечные нуклеотиды тРНК, что ведет к нарушению элонгации пептида.

Так как многие вирусы чувствительны к угнетающему действию интерферонов, эти препараты должны рассматриваться как потенциально ценные противовирусные лекарственные средства. Хотя в настоящее время все еще ведется поиск безопасных и мощных индукторов эндогенного интерферона, были проведены широкомасштабные работы по получению экзогенного человеческого интерферона из культуры лейкоцитов крови, фибробластов и лимфобластов. Сейчас с этой целью используют технологию рекомбинантной ДНК.

Клиническое изучение человеческих интерферо-нов выявило их активность при некоторых вирусных инфекциях и при опухолях. При раннем применении интерферон может предотвращать диссе-минацию опоясывающего лишая у больных со злокачественными новообразованиями, уменьшать распространение цитомегаловируса после пересадки почки и предотвращать реактивацию простого герпеса после иссечения корня тройничного нерва. При хроническом гепатите типа В и С интерферо-ны могут временно уменьшать клинические и лабораторные проявления заболевания. Введение в области повреждения интерферона при генитальных кондиломах может ускорять их обратное развитие. При одновременном применении с соединениями пятивалентного мышьяка ИФН-у улучшает результаты лечения при тяжелых формах висцерального лейшманиоза.

При некоторых видах рака интерферон может использоваться в качестве вспомогательного средства. Он одобрен в США для лечения “волосатоклеточного” лейкоза, саркомы Капоши, обусловленной СПИДом, и остроконечных кондилом; выясняется возможное место интерферона в терапии других опухолей.

Доза интерферона варьирует от 106 до 10в единиц в сутки при внутривенном введении. Побочные эффекты включают лихорадку, утомляемость, головные боли, слабость, миалгии, анемию и желудочно-кишечные или сердечно-сосудистые нарушения. Окончательный лечебный потенциал интерферона пока не определен.

Угнетение синтеза поздних белков

Некоторые аналоги различных аминокислот (например, фторфенилаланин) угнетают синтез структурных белков оболочки вирусных частиц. Такое же действие оказывает антибиотик пуроми-цин. Однако эти ингибиторы белкового синтеза не обладают избирательностью действия в отношении синтеза вирусного белка и в значительной степени нарушают белковый синтез в клетках хозяина, что придает им высокую токсичность. Поэтому в настоящее время ни одно из этих веществ не применяется в качестве химиотерапевтических препаратов.

У многих поксивирусов различные производные тиосемикарбазона угнетают процесс репликации, влияя на синтез “поздних” структурных белков. В результате сборка нормальных вирусных частиц нарушается. Метисазон (N-метилизатин-р-тиосе-микарбазон) может нарушать репликацию вируса оспы (variola) у людей при назначении в пределах 1-2 дней после контакта с больным. Метисазон в дозе 2-4 г/день перорально (100 мг/кг в сутки для детей) в течение 3-4 дней оказывает выраженное защитное действие в отношении оспы. Возможность использования метисазона явилась важным обстоятельством после отмены оспопрививания. Метиса-зон может угнетать репликацию вируса вакципии после возникновения признаков заболевания, например при генерализованной или прогрессирующей вакцинии у больных с иммунодефицитными состояниями. Этот препарат является эффективным химиотерапевтическим средством только при инфекциях, вызываемых поксивирусами.

Некоторые аналоги сахаров могут угнетать синтез специфических вирусных гликопротеидов и гликолипидов. Так, 2-дезокси^-глюкоза встраивается в гликопротеиды вируса простого герпеса и нарушает синтез в клетке многих вирусных гликопротеидов. К сожалению, ожидаемый клинический эффект не подтвердился в контрольных испытаниях.

Угнетение сборки или выхода вирусных частиц

Сборка интактных частиц может нарушаться многими веществами (например, флоксуридином [5-фтор-2'-дезоксиуридин] или пуромицином), которые вызывают синтез дефектных вирусных компонентов - как нуклеиновых кислот, так и структурных белков.

Рифампин (глава 46) ингибирует ДНК-зависи-мую РНК-полимеразу бактерий и клеток млекопитающих. Он также угнетает поксивирусы, но посредством другого механизма. Рифампин нарушает сборку покрытых оболочкой зрелых вирусных частиц. Это действие, очевидно, развивается на стадии формирования оболочки и обратимо при отмене препарата. Рифампин не используется при лечении поксивирусных инфекций человека, однако местное применение может уменьшать повреждения при вакцинии.

Препараты

Ацикловир (Зовиракс)

Перорально: капсулы по 200 мг; таблетки по 800 мг; суспензия 200 мг/5 мл Парентерально: порошок для приготовления инъекционного раствора (500, 1000 мг/флакон)

Амантадин (генерик, Симметрел)

Перорально: капсулы по 100 мг; сироп 50 мг/5 мл

Иммуноглобулин против цитомегаловируса внутривенный (человеческий)

Парентерально: порошок для приготовления инъекционного раствора, 2500 мг ± 250 мг

Диданозин (дидезоксиинозин, ddl) (Видекс) Перорально: таблетки по 25, 50, 100,150 мг; порошки 100, 167, 250, 375 мг для приготовления перорального раствора; порошки 2,4 г для приготовления педиатрического раствора

Фоскарнет (Фоскавир)

Парентерально: 24 мг/мл для внутривенного введения

Ганцикловир (Цитовене)

Парентерально: 500 мг во флаконе, для внутривенного введения

Иммуноглобулин против гепатита В (HBIG)

(Н-BIG, др.)

Парентерально: 1,4, 5 мл во флаконе; готовые шприцы по 0.5 мл

Иммуноглобулин внутривенный (IGIV)

(Гамимун N, др.)

Парентерально: 5 % по 10, 50,100 мл во флаконе; порошки 0.5,1, 2.5,3, 5,6 г для приготовления внутривенного раствора

Интерферон альфа-2а (Роферон-А)

Парентерально: 3, 6, 36 млн ME во флаконе

Интерферон альфа-2Ь (Интрон-А)

Парентерально: 3, 5, 10,18, 25 и 50 млн ME во флаконе

Интерферон альфа-нЗ (Алферон N)

Парентерально: 5 млн ME во флаконе

Рибавирин (Виразол)

Аэрозоль: порошок для растворения и приготовления аэрозоля 60 г/л

Ремантадин (Флумадин)

Перорально: таблетки по 100 мг; сироп 50 мг/5 мл

Иммуноглобулин против герпес зостер (человеческий)

Парентерально: 125 единиц глобулина во флаконе 2.5 мл

Видарабин (Вира-А)

Парентерально: 200 мг/мл суспензия для инъекций

Залцитабин (дидезоксицитидин, ddC) (Хивид) Перорально: таблетки по 0.375 и 0.75 мг

Зидовудин (азидоти'мидин, АЗТ) (Ретровир) Перорально: капсулы по 100 мг; сироп 50 мг/5 мл Парентерально: 10 мг/мл

Избранная литература

Alderson Т. New directions for the anti-retroviral chemotherapy of AIDS - A basis for a pharmacological approach to treatment. Biol. Rev. 1993; 68: 265.

Goodrich J. M. et al. Early treatment with ganciclovir to prevent cytomegalovirus disease after allogenic bone marrow transplantation. N. Engl. J. Med. 1991; 325:1601.

Hamilton J. D. et al. A controlled trial of early versus late treatment with zidovudine in symptomatic human immunodeficiency virus infection. N. Engl. J. Med. 1992; 326:432.

Leventhal B. G. et al. Long-term response of recurrent respiratory papillomatosis to treatment with lymphoblastoid interferon alfa-Nl. N. Engl. J.

Med. 1991; 325:613.

Мы благодарны автору и издательствам, которые не противодействует, а способствует образованию медицинских работников.
В случае нарушения авторских прав, пожалуйста, напиши нам и материалы будут незамедлительно удалены!