Бертрам Г. Катцунг

Так же, как холинергические агонисты подразделяются на мускариновую и никотиновую подгруппы на основании их аффинитета к специфическим рецепторам, так и антагонисты, действующие на эти рецепторы, делятся на две большие группы: антимускариновые и антиникотиновые средства. К средствам, блокирующим никотиновые рецепторы, относятся ганглиоблокаторы и миорелаксанты. Ганглиоблокирующие препараты имеют очень ограниченное применение и обсуждаются в конце этой главы. Миорелаксанты обсуждаются в главе 26. В данной главе основное внимание уделено лекарственным средствам, блокирующим мускариновые холинорецепторы.

Как обсуждалось в главах 6 и 7, выявлено несколько подтипов мускариновых рецепторов, главным образом на основании результатов экспериментов с использованием лигандного связывания и клонирования кДНК. В настоящее время становится общепринятой стандартная терминология для этих подтипов рецепторов, и имеются свидетельства различий между тремя подтипами, полученные с применением селективных агонистов и антагонистов.

Как отмечалось в главе I, мгтип рецепторов расположен в нейронах центральной нервной системы, симпатических постганглионарных телах клеток и во многих пресинаптических участках. м3-рецепто-ры наиболее распространены на мембранах эффек-торных клеток, особенно железистых и гладкомышечных. м2-рецепторы расположены в миокарде, гладкомышечных органах и в некоторых нейрональных участках.

I. Базисная фармакология средств, блокирующих мускариновые рецепторы

Эффекты парасимпатической автономной системы могут быть блокированы мускариновыми антагонистами, поэтому их часто называют парасим-патолитическими веществами. Однако они не “лизируют” парасимпатические нервы и имеют некоторые эффекты, которые не объяснить блокадой парасимпатической нервной системы. По этим причинам более предпочтительным является термин “антимускариновые” препараты. Известны природные вещества, обладающие антимускариновым действием и используемые в течение тысячелетий как лекарства, яды и косметические препараты. Прототип таких веществ - атропин. К настоящему времени известно много сходных растительных алкалоидов и изготовлены сотни синтетических антимускариновых соединений.

Химия и фармакокинетика

А. Источники получения и химия. Атропин и родственные ему соединения являются третичными аммонийными алкалоидными эфирами тропо-вой кислоты (рис. 8-1).

Атропин (гиосциамин) обнаружен в различных растениях: красавке (Atropa belladonna), или сонной одури, и в разных видах дурмана (Datura stramoni-

Структура атропина (кислород в положении [I] пропущен) или скополамина (кислород присутствует)

Рис. 8-1. Структура атропина (кислород в положении [I] пропущен) или скополамина (кислород присутствует). В гоматропине гидроксиметил в положении [2] замещен гидроксильной группой, кислород в положении [I] отсутствует

utri), известных под названиями Jamestown weed или Thornapple. Скополамин (гиосцин) содержится в Hyoscyamus niger, или в белене. Скополамин в растениях встречается в виде /(-)-стереоизомера. Атропин в природе содержится в виде левовращающего изомера гиосциамина, который однако легко рацемизируется, так что коммерческое вещество является рацемическим с?,/-гиосциамином. Левовращающие изомеры обоих алкалоидов по меньшей мере в 100 раз сильнее, чем правовращающие.

Полусинтетические третичные аммонийные аналоги могут быть получены этерификацией природного основания, например основания атропина - тропина с разными кислотами. Таким образом, гоматропин - это тропиновый эфир миндальной кислоты. Антимускариновыми эффектами обладают многие полностью синтетические соединения.

Представители третичных аминов (рис. 8-2) часто применяются для воздействия на глаз или на центральную нервную систему. Многие антигиста-минные (глава 16), антипсихотические препараты (глава 28) и антидепрессанты (глава 29) имеют сходные структуры и, как можно предсказать, антимускариновые эффекты.

Четвертичные аммонийные антимускариновые вещества проявляют более выраженные периферические эффекты и меньшее влияние на центральную нервную систему. К этим препаратам относятся как полусинтетические, так и синтетические соединения (рис. 8-2).

Б. Абсорбция. Естественные алкалоиды и большинство третичных аммонийных антимускариновых препаратов хорошо всасываются в кишечнике и через конъюнктивальную мембрану. Некоторые препараты, применяемые в соответствующих лекарственных формах, например скополамин, могут всасываться через кожу (трансдермальный путь).

В отличие от них только 10-30 % дозы четвертичных аммонийных антимускариновых препаратов всасывается при энтеральном введении, что отражает сниженную липофильность заряженной молекулы.

В. Распределение. Атропин и другие третичные амины широко распределяются после всасывания. Значительный уровень в центральной нервной системе достигается в пределах от 30 минут до часа, и это может потребовать уменьшения дозы препарата, если он используется для действия на периферии. Скополамин особенно быстро и хорошо достигает центральной нервной системы и оказывает более выраженные центральные эффекты, чем большинство других антимускариновых препаратов. В отличие от него производные четвертичных аминов слабо проникают в мозг и поэтому в малых дозах практически не проявляют центральных эф-фекгов.

Г. Метаболизм и экскреция. Атропин после введения быстро исчезает из крови с периодом полувыведения 2 часа. Около 60 % дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Оставшаяся часть почти полностью выводится с мочой в виде продуктов гидролиза и конъюгации. Действие препарата на парасимпатические функции быстро снижается во всех органах, исключая глаз. Эффекты на радужку и цилиарную мышцу продолжаются 72 часа или дольше.

Определенные виды животных, например кролики, имеют специфические ферменты (атропинэстеразы ), которые обеспечивают почти полную защиту от токсических эффектов атропина, быстро метаболизируя препарат.

Фармакодинамика

А. Механизм действия. Атропин вызывает обратимую блокаду мускариновых рецепторов, т. е. блокада малыми дозами атропина может быть снята большими концентрациями ацетилхолина или эквивалентных мускариновых агонистов. Это предполагает конкуренцию за общие точки связывания. Блокада мускариновых рецепторов предотвращает возникновение эффектов, описанных в главе 7, таких как образование ИТФ и ингибирование адени-

Структуры некоторых полусинтетических и синтетических антимускариновых препаратов латциклазы, которые вызываются ацетилхолином и другими мускарииовыми агонистами

Рис. 8-2. Структуры некоторых полусинтетических и синтетических антимускариновых препаратов латциклазы, которые вызываются ацетилхолином и другими мускарииовыми агонистами.

Эффективность антимускариновых препаратов изменяется в зависимости от локализации органа, клетки-мишени и источника агониста. Наиболее чувствительными к атропину являются слюнные, бронхиальные и потовые железы. Значительно менее чувствительны секреторные париетальные клетки желудка. Промежуточной чувствительностью обладают автономные эффекторы гладких мышц и сердца. В большинстве тканей антимускариновые вещества активнее блокируют эффекты экзогенно вводимых агонистов холинорецепторов, чем эндогенного ацетилхолина.

Атропин имеет высокую селективность к мускариновым рецепторам, сила его влияния на никотиновые рецепторы значительно меньше; при клиническом использовании его действие на немускариновые рецепторы, как правило, не обнаруживается.

Атропин одинаково влияет на M1-, м2-, м3-подти-пы мускариновых рецепторов. В отличие от него некоторые другие антимускариновые вещества обладают умеренной избирательностью к разным подтипам этих рецепторов (табл. 8-1). Большинство синтетических антимускариновых препаратов значительно менее специфичны, чем атропин, в отношении немускариновых рецепторов. Например, некоторые четвертичные аммонийные антимускариновые вещества обладают значительным ганг-лиоблокирующим действием, а другие - выраженным гистаминоблокирующим эффектом. Антимускариновые эффекты характерны и для некоторых лекарств других групп, например антигиста-минных и антидепрессивных препаратов. Их относительная селективность к разным подтипам мускариновых рецепторов не установлена.

Б. Влияние иа системы и органы.

1. Центральная нервная система. В обычно используемых в клинике дозах атропин оказывает умеренное стимулирующее действие на центральную нервную систему, особенно на парасимпатические медуллярные центры, и отсроченный, но длительный седативный эффект. Центрального вагус-

ТАБЛИЦА 8-1. Подтипы мускариноаыхрецепторов и их антагонисты (акронимами обозначены селективные антагонисты, использующиеся только в исследовательских работах)

ного стимулирующего действия часто достаточно для возникновения брадикардии, которая затем сменяется тахикардией в результате антимускариновых эффектов препарата на синусовый предсердный узел. Скополамин имеет более выраженные центральные эффекты, вызывая сонливость при назначении в обычных дозах, а у некоторых чувствительных пациентов - амнезию. В токсических дозах атропин и скополамин вызывают возбуждение, ажитацию, галлюцинации и коматозное состояние.

Центрально действующие антимускариновые препараты устраняют тремор при болезни Паркинсона. Атропин в виде экстракта белладонны был одним из первых препаратов, использованных в лечении этого заболевания. Как обсуждается в главе 27, тремор и ригидность при болезни Паркинсона являются результатом относительного избытка холинергической активности из-за дефицита дофа-минергической активности в базальных ганглиях стриатной системы. Таким образом, сочетание антимускариновых веществ с препаратами предшественников дофамина (леводопа) может обеспечить более эффективное лечебное воздействие, чем раздельное применение препаратов этих групп.

Мускариновая холинергическая передача, как полагают, имеет отношение к вестибулярным нарушениям, особенно проявляющимся в движении. Скополамин часто эффективен в предотвращении или устранении этих нарушений.

2. Глаз. Сокращение сфинктера зрачка обусловлено мускариновой холинергической активацией (рис. 6-9). Она эффективно прерывается при местном применении атропина и других третичных аммонийных антимускариновых препаратов, что ведет к возникновению перевеса симпатической ди-лататорной активности и мидриазу (рис. 8-3). Расширенный зрачок был модным в период Ренессанса, что дало название растению и его активному экстракту, использовавшемуся в качестве глазных капель - белладонна (“прекрасная дама”, итал.).

Вторым важным глазным эффектом антимускариновых препаратов является паралич цилиарной мышцы, или циклоплегия. Результат циклопле-гии - потеря способности к аккомодации; полностью атропинизированный глаз не может сфокусироваться на близкой точке видения (рис. 8-3).

Эффекты мидриаза и циклоплегии используются в офтальмологии, однако они потенциально опасны, так как у пациентов с узким углом передней камеры глаза может быть спровоцирована острая глаукома.

Влияние скополамина на диаметр зрачка (мм) и аккомодацию (диоптрии) в нормальном глазу человека

Рис. 8-3. Влияние скополамина на диаметр зрачка (мм) и аккомодацию (диоптрии) в нормальном глазу человека. Одна капля 0.5 % раствора скополамина была введена в конъюнктивальный мешок во время, обозначенное 0, а вторая - на 30 минуте. Усреднены 42 наблюдения. Отметьте крайне медленное восстановление. (Marron J. Cycloplegia and mydriasis by use of atropine, scopolamine, and homatropine-paredrine. Arch. Ophthal., 1940; 23:340.)

Третий глазной эффект антимускариновых препаратов - уменьшение секреции слезной жидкости. Когда пациенты получают большие дозы антимускариновых лекарственных средств, они иногда жалуются на сухость или ощущение “песка” в глазах.

3. Сердечно-сосудистая система. Предсердия богато иннервированы парасимпатическими (вагусными) нервными окончаниями, поэтому синусовый предсердный узел чувствителен к блокаде мускариновых рецепторов. Эффект этих препаратов на изолированном сердце с сохраненной иннервацией проявляется в четкой блокаде вагусного замедления и относительной тахикардии. Выраженная тахикардия наблюдается у пациентов при назначении умеренных и высоких терапевтических доз. Однако, как отмечалось выше, малые дозы вызывают центральную парасимпатическую стимуляцию и часто приводят к начальной брадикардии перед развитием эффектдв периферического вагусного блока (рис. 8-4). Те же механизмы участвуют во влиянии на функцию атриовентрикулярного узла. Введение атропина на фоне высокого тонуса п. vagus может значительно уменьшить интервал PR электрокардиограммы, блокируя мускариновые рецепторы сердца. Мускариновые влияния на мышцу предсердия блокируются аналогичным образом и могут вызвать трепетание и фибрилляцию. Желудочки относительно устойчивы к антимускариновым средствам в терапевтических дозах вследствие меньшей мускариновой зависимости. В токсических концентрациях препараты могут вызвать блокаду внутрижелудочкового проведения посредством пока не изученного механизма.

Кровеносные сосуды практически не имеют прямой парасимпатической иннервации. Однако, как отмечалось в главе 6, симпатические холинергические нервы вызывают вазодилатацию сосудов скелетных мышц, которая может быть блокирована атропином. Кроме того, почти все сосуды содержат не связанные с иннервацией мускариновые рецепторы, вызывающие вазодилатацию (глава 7). Эти рецепторы, расположенные на эндотелиальных клетках, в ответ на циркулирующие в крови прямо действующие мускариновые агонисты выделяют расслабляющий фактор (РПФЭ) и легко блокируются антимускариновыми препаратами. В токсических дозах, а у некоторых пациентов в нормальных дозах, антимускариновые средства вызывают дила-

Кривая зависимости доза-эффект атропина на частоту сердечных сокращении у восьми здоровых людей

Рис. 8-4. Кривая зависимости доза-эффект атропина на частоту сердечных сокращении у восьми здоровых людей. Внутривенные дозы вводились последовательно. Меньшие дозы замедляют частоту сердечных сокращений посредством стимуляции центрального ядра вагуса (Porter Т. R. et al. J. Clin. Invest., 1990; 85:1362.)

тацию сосудов кожи, проявляющуюся в виде румянца. Механизм этого явления пока не известен.

Эффекты атропина на сердечно-сосудистую систему у пациентов с нормальной гемодинамикой не приводят к тяжелым последствиям: может отмечаться тахикардия при незначительном изменении кровяного давления. При этом действие введенных мускариновых стимуляторов прямого действия легко предотвращается.

4. Дыхательная система. И гладкая мускулатура, и секреторные железы воздухопроводящих путей получают вагусную иннервацию и содержат мускариновые рецепторы. Даже у здоровых людей после введения атропина могут быть отмечены некоторая бронходилатация и снижение секреции. Значительно более выражен эффект у пациентов с респираторными заболеваниями, хотя при бронхиальной астме антимускариновые препараты менее показаны, чем стимуляторы Р-адренорецепторов (глава 19). Тем не менее антимускариновые средства важны для некоторых пациентов с астмой или хроническими обструктивными легочными заболеваниями. К тому же эти препараты часто используются перед введением ингаляционных анестетиков для уменьшения секреции в трахее и предотвращения ларингоспазма.

5. Желудочно-кишечный тракт. Блокада мус кариновых рецепторов изменяет моторику и некоторые секреторные функции кишечника. Однако, поскольку местные гормоны и нехолинергические нейроны тоже модулируют функцию желудочнокишечного тракта, даже полный мускариновый блок не может полностью подавить активность этой системы органов. Как и в других тканях, более эффективно нейтрализуется действие экзогенно введенных мускариновых стимуляторов, чем последствия парасимпатической (вагусной) нервной активности.

Отмечено влияние антимускариновых препаратов на секрецию слюны. Так, сухость во рту - частый симптом у пациентов, принимающих антимускариновые средства для лечения паркинсонизма или пептических язв (рис. 8-5).

Желудочная секреция угнетается в меньшей степени: объем и количество кислоты, пепсина и муцина уменьшаются, но для этого требуются большие дозы атропина. Базальная секреция блокиру ется более эффективно, чем вызванная пищей, никотином или алкоголем. Пирензепин и его более сильный аналог телензепин уменьшают желудочную секрецию кислоты с меньшими нежелательными реакциями, чем атропин и ему подобные менее селективные препараты. Это может быть результатом избирательной блокады пресинаптических возбуждающих мускариновых рецепторов на вагусных нервных окончаниях, по-видимому, из-за их большего сродства к м,, а не к м3-рецепторам (табл. 8-1). Пирензепин и телензепин испытываются в США. Панкреатическая и кишечная секреции мало чувствительны к атропину, так как эти процессы находятся главным образом не под вагусным, а под гормональным контролем.

Антимускариновые препараты затрагивают моторику гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта на протяжении от желудка до толстой кишки. В целом стенки внутренних органов расслабляются, уменьшается тонус и пропульсивные движения. Вследствие этого увеличивается время опорожнения желудка и удлиняется время транзита через кишечник. Диарея при передозировке парасимпатомиметических препаратов легко снимается антагонистами мускариновых рецепторов, которые также могут временно купировать и диарею,

Действие атропина (подкожная инъекция) на саливацию, скорость мочеиспускания (освобождения мочевого пузыря), частоту сердечных сокращений и аккомодацию у здоровых людей

Рис. 8-5. Действие атропина (подкожная инъекция) на саливацию, скорость мочеиспускания (освобождения мочевого пузыря), частоту сердечных сокращений и аккомодацию у здоровых людей. Отметьте, что саливация более чувствительна к действию атропина, а аккомодация менее. (HerxheimerA. Br. J. Pharmacol., 1958; 13:184.)

другой этиологии. Однако кишечный “паралич”, вызываемый антимускариновыми препаратами, длится ограниченное время, так как местные механизмы (глава 6) обычно восстанавливают перистальтику, по крайней мере частично, спустя 1-3 дня после начала терапии антимускариновыми средствами.

Некоторые синтетические антимускариновые препараты, как полагают, имеют ’’спазмолитическую” активность, превышающую их антимускариновые эффекты. Способность этих средств расслаблять кишечник как в отсутствие, так и в присутствии холинергических стимуляторов, является результатом отбора препаратов в скрининговых тестах на изолированных тканях.

6. Мочеполовая система. Гладкие мышцы уретры и стенок мочевого пузыря под влиянием антимускаринового действия атропина и его аналогов расслабляются, и опорожнение замедляется (рис. 8-5). Это воздействие полезно при лечении спазма, вызванного умеренным воспалительным процессом, но оно создает риск возникновения задержки мочеиспускания у пожилых пациентов с аденомой простаты. Антимускариновые препараты не оказывают значительного влияния на матку.

7. Потовые железы. Атропин угнетает терморегуляторное выделение пота. Мускариновые рецепторы потовых желез иннервированы симпатическими холинергическими окончаниями и чувствительны к антимускариновым препаратам. У взрослых в этой связи температура повышается только после приема больших доз атропина, а у младенцев и детей даже обычные дозы могут вызвать “атропино-вую лихорадку”.

II. Клиническая фармакология средств, блокирующих мускариновые рецепторы

Терапевтическое применение

А. Заболевания центральной нервной системы.

I. Болезнь Паркинсона. Терапия паркинсонизма часто является “упражнением” в комбинировании лекарств (глава 27), так как нет какого-либо одного достаточно эффективного средства для лечения это го заболевания (обычно продолжительного). Большинство антимускариновых препаратов, предложенных для лечения этой болезни (табл. 27-1), было разработано до появления леводопы. Их использование сопровождалось всеми побочными эффектами, описанными в этой главе, однако эти вещества остаются в арсенале антипаркинсонических препаратов как средства дополнительной терапии.

2. Болезни движения. Антимускариновыми препаратами корригируются определенные вестибулярные расстройства. Скополамин - одно из старейших лекарств против морской болезни, его эф-фективеность не ниже, чем у любого из вновь предложенных препаратов. Его можно назначать в виде инъекций, энтерально илитрансдермально (в виде пластыря). Аппликация пластыря обеспечивает значимое повышение концентрации препарата в крови в течение 24-48 часов. К сожалению, терапевтические дозы препарата, вводимые любым способом, обладают выраженным седативным действием и вызывают сухость во рту.

Б. Офтальмологические заболевания. Точное определение рефракции хрусталика, например у маленьких детей, требует обеспечения цилиарного паралича. К тому же офтальмоскопическое исследование сетчатки облегчается при мидриазе. Поэтому антимускариновые препараты, применяемые местно в виде глазных капель или мазей, необходимы для выполнения полного обследования. Для взрослых и детей старшего возраста предпочтительны короткодействующие препараты (табл. 8-2). Для детей младшего возраста необходим более эффективный атропин, однако при этом повышается возможность антимускаринового отравления. Вытекание препарата из конъюнктивального мешка через носослезный проток в носоглотку можно уменьшить, используя мази.

Антимускариновые препараты не должны использоваться для получения мидриаза, если не тре-

ТАБЛИЦА 8-2. Антимускариновые препараты, применяемые в офтальмологии

Препарат Длительность Длительность мидриаза (дни) циклоплегии (дни)

Атропин

7-10

7-12

Скополамин

3-7

3-7

Гоматропин

1-3

1-3

Циклопентолат

1

1/4-1

Тропикамид

1/4

1/4

буется пролонгированное действие или циклопле-гая. Стимуляторы ос-адренорецепторов, например фенилэфрин, вызывают кратковременный мидри-аз, обычно достаточный для офтальмоскопического обследования (глава 9).

Второе офтальмологическое показание для использования антимускариновых препаратов - предотвращение образования синехий (адгезии) при увеитах и иритах. Препараты пролонгированного действия, особенно содержащие гоматропин, являются препаратами выбора в этих случаях.

В. Заболевания желудочно-кишечного тракта. Антимускариновые препараты использовались, главным образом, при пептических язвах, пока не были предложены блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов (глава 64, том 2). В настоящее время антимускариновые средства редко принимают по этому показанию, хотя развитие селективных м^-блокато-ров, подобных пирензепину, может изменить тенденцию. Из более старых препаратов, применяемых в этом случае, предпочтение можно отдать четвертичным аммонийным антимускариновым средствам, хотя для значительного уменьшения желудочной секреции требуются большие дозы (табл. 8-3).

ТАБЛИЦА 8-3. Антимускариновые препараты, применяемые для лечения желудочно-кишечных и мочеполовых заболеваний

Препараты

Обычная доза (мг)

Четвертичные амины

Анизотропии

50 (3 раза вдень)

Клидиниум

2.5 (3-4 раза в день)

Гликопирролат

1 (2-3 раза в день)

Гексоциклиум

25 (4 раза вдень)

Изопропамид

5 (2 раза вдень)

Мепензолат

25-50 (4 раза в день)

Метантелин

50-100 (4 раза в день)

Метскополамин

2.5 (4 раза в день)

Оксифенониум

5-10(4 раза в день)

Пропантелин

15(4 раза вдень)

Третичные амины

Атропин

0.4 (3-4 раза в день)

Дицикломин

10-20 (4 раза в день)

Оксибутинин

5 (Зраза вдень)

Оксифенциклимин

10(2 раза в день)

Скополамин

0.4 (3 раза в день)

Тридигексетил

25-50 (3-4 раза в день)

У пациентов, получающиех такое лечение, может наблюдаться затуманенное зрение, сухость во рту и затрудненное мочеиспускание. В случае пептической язвы желудка антимускариновые препараты могут быть противопоказаны, так как они замедляют опорожнение желудка и продлевают действие кислоты на язвенное ложе.

При обычной диарее путешественников и других умеренно выраженных состояниях гипермоторики антимускариновые препараты могут дать некоторое облегчение. Их комбинация с опиоидны-ми антидиарейными препаратами чрезвычайно эффективна. Однако в этой комбинации очень малые дозы антимускариновых препаратов уменьшают, главным образом, зависимость от опиоидных веществ. Классическая комбинация атропина с дифе-ноксилатом, неаналгетическим родственником ме-перидина, существует под разными названиями (например, ломотил) в виде таблеток и жидких форм (глава 64, том 2).

Г. Сердечно-сосудистые заболевания. Отчетливая вагусная гиперактивация иногда сопровождает боль при инфаркте миокарда и может привести к подавлению функции синоатриального или атриовентрикулярного узлов в степени, достаточной для нарушения сердечного выброса. В такой ситуации показано парентеральное введение атропина или сходных антимускариновых препаратов. Некоторые пациенты без явных сердечных заболе-ваний.имеют гиперактивные рефлексы каротидного синуса и испытывают слабость или даже падают в обморок в результате вагусной активации при сдавлении шеи, например тесным воротником. Состояние таких лиц можно улучшить, разумно применяя атропин или родственные антимускариновые лекарства.

Д. Респираторные заболевания. Использование атропина стало частью обычной премедикации перед операциями, когда применяют такие анестетики, как эфир для наркоза, так как их раздражающее действие вызывает заметное повышение секреции в воздухопроводящих путях и сопровождается ла-рингоспазмом. Эли опасные побочные эффекты могут быть предотвращены премедикационной инъекцией атропина или скополамина. Последнее вещество вызывает значительную амнезию событий, ассоциированных с хирургической операцией и родами - эффект, который может считаться желательным. С другой стороны, при использовании антимускариновых препаратов могут значительно усиливаться послеоперационная задержка мочеиспускания и гипомоторика кишечника. С появлением эффективных и не раздражающих ингаляционных анестетиков, таких как галотан и энфлуран, антимускариновые препараты для премедикации используются все реже.

Вдыхание дыма от сжигаемых листьев дурмана (Datura stramonium) на протяжении веков использовалось как лекарство против бронхиальной астмы. Сигареты “Астмадор”, содержащие Datura stramonium, до недавнего времени использовались с этой целью без рецепта. Как описано в главе 19, повышенный бронхоконстрикторный рефлекс, имеющийся у большинства больных астмой, опосредуется блуждающим нервом, активирующим мускариновые рецепторы бронхиальных гладкомышечных клеток. Ипратропиум (рис. 8-2), синтетический аналог атропина, используется для ингаляций при астме. Ингаляционный путь введения обеспечивает создание максимальной концентрации в тканях-мишенях бронхиального дерева с одновременным уменьшением системных эффектов. Этот способ применения обсуждается более детально в главе 19.

Е. Отравления холинергическими веществами. Тяжелые холинергические отравления - это важные и неотложные медицинские ситуации, особенно в сельской местности, где часто в качестве инсектицидов применяют ингибиторы холинэстеразы, а также среди населения, использующего в пищу дикорастущие грибы. Возможное использование этих соединений в качестве химического оружия (“нервные газы”) требует особого знания методов лечения острых отравлений.

1. Антимускариновая терапия. Как отмечалось в главе 7, и никотиновые, и мускариновые эффекты ингибиторов холинэстеразы могут угрожать жизни человека. К сожалению, нет надежных методов для прямой блокады никотиновых эффектов ингибиторов холинэстеразы, поскольку и никотиновые агонисты, и блокаторы в результате пролонгированного воздействия вызывают блокаду проведения (глава 26). Для нивелирования мускариновых эффектов должны использоваться третичные (не четвертичные) амины ( предпочтительно атропин), так как необходимо воздействовать как на центральные, так и на периферические эффекты фосфорорганических ингибиторов. Для снижения мускариновых эффектов, таких исключительно сильных средств как паратион и боевые отравляющие вещества, требуются большие дозы атропина:

1 -2 мг атропина могут вводиться внутривенно каж дые 5-15 минут до появления признаков действия (сухость во рту, ослабление миоза). Могут потребоваться повторные многократные введения препарата, так как острые эффекты антихолинэстеразных соединений продолжаются в течение 24-48 часов или дольше. Теоретических ограничений для использования атропина в этой угрожающей жизни ситуации нет, и для полного контроля мускаринового возбуждения может потребоваться введение до I г атропина в день в период до I месяца (LeBlanc,

1986).

2. Реактиваторы холинэстеразы. Для лечения отравлений фосфорорганическими ингибиторами также используется целый класс соединений, способных восстанавливать активный фермент из комплекса фосфорорганического соединения с холинэстеразой. Это оксимы, к которым относятся пралидоксим (РАМ), диацетилмоноксим (DAM) и другие.

Оксимная группа (=NOH) имеет очень высокое сродство к атому фосфора, и оксимы способны гидролизовать фосфорилированный фермент, если комплекс не “постарел” (глава 7). В опытах на животных наиболее эффективен из этих оксимов HL67 - токсогонин (Eyer et al., 1992). У человека наиболее изучено действие пралидоксима; это единственный препарат, используемый в клиниках США. Он особенно эффективно восстанавливает активность холинэстеразы, ассоциированной с нервно-мышечными соединениями скелетных мышц. Так как этот препарат имеет положительный заряд, он не проникает в центральную нервную систему и неэффективен против центральных эффектов фосфорорганических ядов. В отличие от пралидоксима диацетилмоноксим проходит через ге-матоэнцефал ический барьер и в эксперименте у животных может частично восстанавливать активность холинэстеразы в центральной нервной системе. Холинэстеразу, связанную карбаматными ингибиторами, оксимы восстанавливают плохо.

Пралидоксим вводится внутривенно в дозе 12 г в течение 15-30 минут. Несмотря на вероятность старения фосфатно-ферментного комплекса, недавние исследования показывают, что многократное введение пралидоксима в течение нескольких дней может быть эффективно при тяжелых отравлениях. В чрезмерных дозах пралидоксим может вызывать нервно-мышечную слабость и другие нежелательные явления. Дальнейшие детали лечения отравлений антихолинэстеразными средствами изложены в главе 60 (том 2).

Еще одна возможность предотвращения чрезмерного угнетения ацетилхолинэстеразы заключается в предварительном применении обратимых ингибиторов фермента для предупреждения образования устойчивых комплексов. Эта профилактика может быть достигнута введением пиридостиг-мина или физостигмина, однако она подходит для чрезвычайных ситуаций, в которых существует угроза летального отравления, например при угрозе применения химического оружия. В опытах на животных показана эффективность лигандов холинэстеразы, производных гемихолиния-3 (Cannon et al., 1991), однако в этих случаях для снижения мускариновой гиперактивации требуется одновременное применение атропина.

Отравления грибами традиционно разделяются на быстро и медленно развивающиеся типы. При быстро развивающемся типе признаки отравления обычно наступают в пределах 15-30 минут после употребления грибов. Отравление проявляется признаками мускаринового возбуждения: тошнотой, рвотой, диареей, вазодилатацией, рефлекторной тахикардией (иногда брадикардией), потливостью, саливацией и иногда спазмом бронхов. В грибе Amanita muscaria кроме мускарина (алкалоид был назван по имени гриба) найдено множество других алкалоидов, включая антимускариновые вещества. Поэтому употребление Amanita muscaria может вызывать симптомы не мускаринового, а атропиново-го отравления. Другие грибы, особенно из рода

Inocybe, вызывают быстро развивающееся отравление по типу мускариновой гиперактивации. Эффективное лечение такой интоксикации - парентеральное введение атропина в дозе I -2 мг.

При медленно развивающемся отравлении, обычно вызываемом Amanita phalloides, Amanita virosa, Galerina autumnalis или Galerina marginata, первые симптомы появляются через 6-12 часов после употребления грибов. Хотя начальными симптомами чаще всего бывают тошнота и рвота, тяжелое отравление сопровождается повреждениями клеток печени и почек аматоксином, который ингибирует РНК-полимеразу. Применение атропина при этой форме отравления грибами неэффективно (глава 60, том 2).

Е. Другие области применения. Атропин и четвертичные аммонийные антимускариновые препараты используются в терапии неотложных состояний при воспалительных заболеваниях мочевого пузыря (табл. 8-3). Их применение обеспечивает некоторое симптоматическое облегчение, хотя не заменяет специфической антимикробной терапии при бактериальных циститах. Оксибутинин часто назначают для снятия спазма мочевого пузыря после урологических операций. Антимускариновые препараты используют и при камнях мочевыводящих путей для уменьшения спазма гладкой мускулатуры мочеточника во время прохождения камня, однако целесообразность их применения в этих ситуациях оспаривается.

Антимускариновые препараты иногда назначают для уменьшения гипергидроза. Хотя эффект не может быть полным из-за большего вовлечения апокринных, а не экзоринных желез.

Нежелательные эффекты

Из-за широкого спектра антимускариновых эффектов лечение атропином или родственными ему соединениями, направленное на одну систему органов, почти всегда вызывает нежелательные (побочные) эффекты в других системах. Например, мидриаз и циклоплегия - “нежелательные” эффекты, когда антимускариновые препараты назначаются для уменьшения секреции или моторики желудочно-кишечного тракта, в то же время они являются “лечебными” при использовании подобных препаратов в офтальмологии.

В более высоких дозах атропин вызывает блокаду всех парасимпатических функций, ее резуль тат складывается из описанных выше эффектов препарата на системы и органы. Ho даже в количествах, измеряемых фаммами, атропин является удивительно безопасным веществом для взрослых. Отравления атропином встречаются как результат суицидных попыток, а чаще вследствие попыток вызвать галлюцинации. У отравившегося атропином наблюдаются сухость во рту, мидриаз, тахикардия, горячая и покрасневшая кожа, ажитация и делирий длительностью до недели. Часто поднимается температура тела. Эти эффекты отражены в пословице: “dry as a bone, blind as a bat, red as a beet, mad as a hatter” (“сухой, как кость, слепой, как летучая мышь, красный, как свекла, сумасшедший, как шляпник").

Дети, особенно младенческого возраста, очень чувствительны к гипертермическим эффектам атропина. Хотя иногда случайное введение свыше 400 мг лекарства заканчивалось выздоровлением, в других случаях смерть наступала и от дозы в 2 мг. Таким образом, атропин должен рассматриваться как очень опасный препарат, если передозировка происходит у детей.

Передозировки атропина и препаратов его группы лечат главным образом симптоматически (глава 60, том 2). В прошлом рекомендовали применение физостигмина или других ингибиторов холинэстеразы, однако в настоящее время большинство токсикологов считают физостигмин более опасным и менее эффективным, чем симптоматические средства. Если применение физостигмина необходимо, то внутривенно медленно вводят малые дозы (1-4 мг для взрослых, 0.5-1 мг для детей). Симптоматическое лечение может потребовать коррекции температуры тела с помощью влажных обертываний и борьбы с судорогами с помощью диазепама.

Отравление, вызванное высокими дозами четвертичных аммонийных антимускариновых препаратов, проявляется периферическими признаками парасимпатической блокады без или с небольшими центральными эффектами атропина. Эти более полярные вещества могут привести к значительной блокаде ганглиев с заметной ортостатической гипотензией. При необходимости антимускариновые эффекты можно ослабить с помощью четвертичных ингибиторов холинэстеразы, таких как неостигмин. Для устранения гипотензии применяются симпатомиметические препараты, например фенилэфрин или метоксамин.

Противопоказания

Противопоказания к использованию антимускариновых препаратов не абсолютны. При мускариновой гиперактивации, особенно вследствие передозировки ингибиторов холинэстеразы, всегда можно использовать атропин.

Антимускариновые препараты противопоказаны пациентам с глаукомой, особенно закрытоугольной. У пациентов с мелкой передней камерой системное применение даже умеренных доз может вызвать закрытие угла (и острую глаукому).

Для пожилых людей атропин должен всегда применяться с осторожностью. Его назначения нужно избегать пациентам с аденомой простаты.

Так как антимускариновые препараты замедляют опорожнение желудка, они могут усиливать симптомы у пациентов с язвенной болезнью. При фармакотерапии язвы желудка предпочтение следует отдавать Н2-гистаминоблокаторам и другим препаратам (глава 64, том 2).

III. Базисная и клиническая фармакология
ганглиоблокирующих средств

Эти препараты блокируют действие ацетилхолина и сходных агонистов на никотиновые рецепторы как парасимпатических, так и симпатических автономных ганглиев. Некоторые представители группы также (или, возможно, исключительно) блокируют ионные каналы, которые закрываются никотиновыми холинорецепторами. Из-за способности блокировать все вегетативные пути ганглио-блокаторы до сих пор представляют исключительный интерес для фармакологических и физиологических исследований. Однако недостаток селективности ведет к такому широкому спектру побочных эффектов, что эти препараты почти не назначают в клинике. Основным реальным клиническим применением ганглиоблокаторов является их использование для кратковременного снижения кровяного давления.

Химия и фармакокинетика

Все ганглиоблокирующие средства - синтетические амины. Первым препаратом с таким эффектом был тетраэтиламмоний (ТЭА). В связи с очень короткой продолжительностью действия ТЭА был разработан гексаметоний (С6), который вскоре вошел в клиническую медицину как первый эффективный препарат для коррекции гипертензии. Как показано на рис. 8-6, существует очевидная связь между структурой естественного агониста ацетилдолина и никотиновых антагонистов тетраэтиламмония и гексаметония. Интересно, что аналог гек-саметония декаметоний (СЮ) является эффективным нервно-мышечным деполяризующим блокатором.

Так как четвертичные аммонийные ганглиобло-кирующйе соединения плохо и неравномерно всасываются после введения внутрь, был разработан мекамиламин, являющийся вторичным аммонийным соединением. Короткодействующий ганглио-блокатор триметафан неактивен при энтеральном введении и назначается в виде внутривенных вливаний (глава И).

Фармакодинамика

А. Механизм действия. Возможна как деполяризационная, так и недеполяризационная блокада никотиновых рецепторов ганглиев, так же, как и никотиновых рецепторов нервно-мышечных соеди-

Некоторые ганглиоблокирующие препараты

Рис. 8-6. Некоторые ганглиоблокирующие препараты. Ацетилхолин представлен для сравнения. Структура три-метафана приведена в главе 11

нений скелетной мускулатуры (главы 7 и 27). Сам никотин, карбамоилхолин и даже ацетилхолин (при введении с ингибитором холинэстеразы) могут вызывать деполяризационный блок ганглиев.

Все препараты, используемые в настоящее время в качестве ганглиоблокаторов, классифицируют как недеполяризующие конкурентные антагонисты. Однако, результаты многих исследований показывают, что гексаметоний фактически вызывает блокаду, оккупируя места связывания внутри или на поверхности ионного канала, контролируемого холинорецептором, не занимая при этом сам аце-тилхолиновый рецептор. Напротив, триметафан, как полагают, блокирует именно никотиновый рецептор, а не канал. В соответствии с данными предыдущих исследований, блокада может быть частично преодолена повышением концентрации естественного агониста, т. е. ацетилхолина.

Как отмечалось в главе 6, другие рецепторы в постганглионарных клетках модулируют процесс ганглионарной передачи. Однако их эффект недостаточен, чтобы преодолеть действие больших доз препаратов группы гексаметония-триметафана.

Б. Влияние на системы и органы.

1. Центральная нервная система. Четвертичные аммонийные соединения и триметафан лишены центральных эффектов, так как не проходят через гематоэнцефалический барьер. Мекамиламин легко попадает в центральную нервную систему и вызывает седативный эффект, тремор, хореоидные движения и психические отклонения.

2. Глаз. Поскольку цилиарная мышца получает главным образом парасимпатическую иннервацию, ганглиоблокаторы вызывают циклоплегию с нарушением аккомодации. Влияние на зрачок не так легко предсказуемо, поскольку радужка получает как симпатическую (вызывающую расширение зрачка), так и парасимпатическую (вызывающую сужение зрачка) иннервацию. Так как в этой ткани преобладает парасимпатический тонус, ганглиобло-каторы обычно приводят к умеренному расширению зрачка.

3. Сердечно-сосудистая система. Кровеносные сосуды получают вазоконстрикторные волокна, главным образом, от симпатической нервной системы, поэтому блокада ганглиев вызывает падение артериолярного и веномоторного тонусов. Кровяное давление может резко снижаться, так как уменьшаются и периферическое сосудистое сопротивление, и венозный возврат (рис. 6-7). Гипотензия осо бенно заметна в положении стоя (ортостатическая или постуральная гипотензия), поскольку блокируются постуральные рефлексы, которые в норме препятствуют венозному наполнению.

Сердечные эффекты включают в себя снижение сократимости и умеренную тахикардию, поскольку синусовый предсердный узел управляется парасимпатической нервной системой.

4. Желудочно-кишечный тракт. Препараты уменьшают желудочную секрецию, хотя и недостаточно эффективно, чтобы лечить пептические расстройства. Моторика полностью подавляется, может отмечаться констипация (запор).

5. Другие системы. Нормальная функция гладких мышц мочеполовой системы частично зависит от вегетативной иннервации. В связи с этим ганг-лиоблокаторы вызывают нарушения мочеиспускания, в первую очередь его задержку у мужчин с аденомой простаты. Изменяется сексуальная функция, при этом умеренные дозы препаратов могут нарушить и эрекцию, и эякуляцию.

Ганглиоблокаторы снижают терморегуляторное выделение пота, однако гипертермия, как правило, не выражена (исключая ситуации с высокой температурой окружающей среды), так как кожная вазодилатация обычно достаточна для поддержания нормальной температуры тела.

6. Реакция на вегетотропные препараты. Поскольку эффекторные клеточные рецепторы (мускариновые, а- и (і-) не блокируются ганглиоблока-торами, пациенты, получающие эти средства, полностью чувствительны к действию вегетотропных препаратов, действующих на уровне эффекторов. Фактически эти ответы могут быть усилены, так как отсутствуют гомеостатические рефлексы, которые обычно контролируют вегетативные реакции.

Клиническое применение и токсичность

Наличие более селективных вегетативных блокирующих препаратов ограничивает применение ганглиоблокаторов снижением кровяного давления. Способность триметафана вызывать ортостатический гипотензивный эффект за счет венозного наполнения используется при лечении неотложных гипертензивных состояний, что рассматривается в главе 11. Контролируемая гипотензия представляет интерес для нейрохирургии из-за возможности уменьшать кровотечение в операционном поле. Кратковременный управляемый эффект триметафана также может использоваться по этому назначению. Триметафан применяют при остром отеке легких для уменьшения давления в легочных сосудах.

Токсичность ганглиоблокаторов ограничивается вегетативными эффектами, которые уже рассмотрены. Для большинства пациентов наличие этих эффектов допустимо только при кратковременном неотложном применении препаратов.

Препараты

Антимускариновые антихолинергические препараты1

Анизотропии (генерик, Валпин)

Перорально: таблетки по 50 мг

Атропин (генерик)

Перорально: таблетки по 0.4, 0.6 мг Парентерально: 0.05, 0.1, 0.3, 0.4, 0.5, 0.8,

I мг/мл для инъекций

Глазные капли (генерик, Изопто Атропин):

0.5, 1,2, 3 % капли; 0.5, I % мазь

Алкалоиды белладонны, экстракт или настойка

(генерик)

Перорально: жидкость 0.27-0.33 мг/мл

Клидиниум (Кварзан)

Перорально: капсулы по 2.5, 5 мг

Циклопентолат (генерик, Циклогил, др.)

Глазные капли: 0.5,1,2%

Дицикломин (генерик, Бентил, др.)

Перорально: капсулы по 10, 20 мг; таблетки по 20 мг; сироп 10 мг/5 мл Парентерально: 10 мг/мл для инъекций

Флавоксат (Уриспаз)

Перорально: таблетки по 100 мг

Гликопирролат (генерик, Робинул)

Перорально: таблетки по I, 2 мг Парентерально: 0.2 мг /мл для инъекций

Гексоциклиум (Трал)

Перорально: таблетки по 25 мг

Гоматропин (генерик, Изопто Гоматропин)

Глазные капли: 2,5 %

1 Антимускариновые вещества для лечения паркинсонизма перечислены в главе 27.

Изопропамид (Дарбид)

Перорально: таблетки по 5 мг

Ьт-Гиосциамин (генерик, Цистоспаз-М, Левсинекс)

Перорально: таблетки по 0.125, 0.15 мг; саморассасывающиеся капсулы по 0.375 мг; эликсиры и растворы по 0.125 мг/5 мл Парентерально: 0.5 мг/мл для инъекций

Ипратропиум (Атровент)

Аэрозоль: 200 стандартных доз в ингаляторе

Мепензолат (Кантил)

Перорально: таблетки по 25 мг

Метскополамин (Памин)

Перорально: таблетки по 2.5 мг

Метантелин (Бантин)

Перорально: таблетки по 50 мг

Оксибутинин (генерик, Дитропан)

Перорально: таблетки по 5 мг, сироп 5 мг/5 мл

Оксифенциклимин (Дарикон)

Перорально: таблетки по 10 мг

Пропантелин (генерик, Про-Бантин) Перорально: таблетки по 7.5,15 мг

Скополамин (генерик) 1

Перорально: капсулы по 0.25 мг Парентерально: 0.3, 0.4, 0.86, I мг/мл для инъекций

Глазные капли (генерик, Изопто Гиосцин): 0.25 % раствор

Трансдермально (Трансдерм-Скоп): пластырь 1.5 мг высвобождает по 0.5 мг в течение 3 дней

Тридигекситил (Патилон)

Перорально: таблетки по 25 мг

Тропикамид (генерик, Мидриацил Офталь-мик, др.)

Глазные капли: 0.5,1 %

Г англиоблокаторы

Мекамиламин (Инверсии)

Перорально: таблетки по 2.5 мг

Триметафан камзилат (Арфонад)

Парентерально: ампулы 500 мг/10 мл

Реактиваторы холинэстеразы

Пралидоксим (генерик, Протопам)

Парентерально: I г во флаконе с 20 мл растворителя для в/в введения;

600 мг в автоинъекторе на 2 мл.

Избранная литература

Amitai Y. et al. Atropine poisoning in children during the Persian Gulf crisis. JAMA, 1992; 268: 630.

Berdie G. E. et al. Angle closure glaucoma precipitated by aerosolized atropine. Arch. Intern. Med. 1991; 151:1658.

Brown J. H. (ed.) The Muscarinic Receptors, Humana Press, 1989.

DeSilva H. J., Wijewickrema R., Senanayake N. Does pralidoxime affect outcome of management in acute organophosphorus poisoning? Lancet, 1992; 339: 1136.

Eglen R. M., Whiting R. L. Muscarinic receptor subtypes: A critique of the current classification and a proposal for a working nomenclature. J. Auton. Pharmacol. 1986; 6:323.

Mason D. F. J. Ganglion-blocking drugs. In: Physiological Pharmacology: A Comprehensive Treatise. Vol. 3. Root W. S., Hoffman F. G. (eds) Academic Press, 1967.

Salem M. R. Therapeutic uses of ganglionic blocking drugs. Int. Anesthesiol. Clin. 1978; 16:171.

Leadbeater L., Inns R. H., Rylands J. M. Treatment of poisoning by soman. Fundam. Appl. Toxicol. 1985; 5: S225.

Solana R. P. et al. Evaluation of a two-drug combination pretreatment against organophosphorus exposure. Toxicol. Appl. Pharmacol. 1990; 102: 421.

Мы благодарны автору и издательствам, которые не противодействует, а способствует образованию медицинских работников.
В случае нарушения авторских прав, пожалуйста, напиши нам и материалы будут незамедлительно удалены!